요지

이화학 연구소(理硏)뇌 과학 종합 연구 센터 신경 생장 기구 연구 팀의 카미 구치 히로유키 팀장님과 신경 막 기능 연구 팀의 히라바야시 요시오 팀 리더, 토호쿠 대학 대학원 약학 연구과의 아오키 아츠시 현 교수, 도쿄 대학 대학원 종합 문화 연구과의 오오타 쿠니사 교수들의 공동 연구 그룹^※은, 다른 종류의 감각을 전달하는 신경 돌기^[1]를 분리하여 그 행선지를 제어하는 새로운 지질을 발견했습니다.

신체의 감각을 전달하는 신경 돌기는 척수를 경유하여 뇌로 이어지고 있습니다. 통각(피부로 고통을 겪음)와 고유 감각(자신의 관절의 위치와 움직임을 느끼는 것)등처럼 다른 종류의 감각을 전달하는 신경 돌기가 각각 뇌 척수의 다른 부위에 투사되기 때문에 우리는 감각의 종류를 식별할 수 있습니다. 뇌 척수의 신경 회로가 만드는 단계에서 통각과 고유 감각을 담당하는 신경 돌기는 같은 경로를 지나 척수에 도달하는데, 척수로 들어간 직후 이들의 신경 돌기들은 분별되면서 혼선하지 않고 각각 목적지로 유도됩니다. 그러나 이 신경 돌기를 분별하는 단백질은 지금까지 발견되지 않고 지각 구조는 밝혀지지 않았습니다.

공동 연구진은 이 신경 돌기의 분별의 구조는 지질에 의해서 제어되고 있다고 생각했습니다. 그 가설을 입증하기 위해서는 지질을 해석할 필요가 있지만, 현대 의학 생물학에서는 지질을 상세하게 해석하는 것은 매우 곤란했다. 거기에서 공동 연구 그룹은 유기 합성 화학 분석 화학 면역학 등 타분야의 연구자와 제휴하고 인지질 분자의 합성·정제·정량, 항체 복제 기술을 신경 과학과 융합했습니다. 그 결과, 신경 돌기의 분별을 담당하는 새로운 지질"리소 호스화치질글코시도"을 발견했습니다. 리소 호스화치질글코시도는 척수 내의 고유 감각 신경 돌기가 지나는 특정 부위에만 존재하고 통각의 신경 돌기를 반발^[2]함으로써 양쪽의 신경 돌기들은 뒤섞이지 않고 다른 목적지에 투사하는 것을 알았습니다. 또 신경 돌기의 표면에 존재하고 리소 호스화치질글코시도을 감지하는 G단백질 연관 수용체^[3]도 특정했습니다.

본 연구는 "지질이 신경 회로의 구축을 제어하는 "라는 새로운 원리를 밝혔습니다. 이에 따른 손상된 신경 회로의 복구 기술의 개발이 진행되는 것으로 기대됩니다. 또 단백질의 기능만으로는 설명 불가능한 생명 현상에 대한 연구의 성공 사례이며 뇌 과학에서의 새로운 연구 분야의 개척으로 기대됩니다.

본 연구는 미국의 과학 잡지 『Science 』(8월 28일자)에 게재됩니다.

※공동 연구 그룹

이화학 연구소
뇌 과학 종합 연구 센터
신경 생장 기구 연구 팀
팀장 카미구치 히로유키
연구원 Adam T. Guy

신경 막 기능 연구 팀
팀장 히라바야시 요시오

이토 세포 제어 화학 연구실
주임 연구원 이토 유키 나리

코바야시 지질 생물학 연구실
선임 연구원 페터 그라이멜(Peter Greimel)

도호쿠 대학 대학원 약학 연구과 기능 해석학 강좌 분자 세포 생화학 분야
교수 아오키 준 켄(일본 의료 연구 개발 기구 전략적 창조 연구 추진 사업 CREST연구 대표자)
조교 이노우에 아스카

도쿄 대학 대학원 종합 문화 연구과 광역 과학 전공 생명 환경 과학계
교수 오오타 쿠니히로

배경

우리가 가진 감각의 대표적인 것에 피부로 통증을 느낀다"통각"로 불리는 것과 자신의 관절의 위치와 움직임을 느낄 수 있는 "고유 감각"이라고 불리는 것이 있습니다. 이들의 감각을 전달하는 신경 세포의 돌기(신경 돌기)는 척수 내의 특정 부위를 지나 최종적으로는 뇌로 투사합니다. 그 때에, 척수까지는 각각의 감각을 전달하는 신경 돌기는 서로 배근이라는 묶음을 만들어 도달하는데, 척수에 들어가면 각각의 신경 돌기들은 분별되고, 다른 부위를 지나게 됩니다(그림 1).

우리가 각각의 감각의 차이를 인식할 수 있는 것은 이처럼 다른 감각을 담당하는 신경 돌기가 분리되면서 혼선되지 않고 각각 목적지에 투사하기 때문입니다 하지만 그동안의 연구에서 이 신경 돌기의 분별을 하는 단백질 등은 발견되지 않았습니다.

우리 연구 팀은 단백질의 기능만으로는 설명 불가능한 신경 돌기의 분별이 지질에 의해서 제어되고 있다는 가설을 세웠습니다. 다만 생물학의 연구 대상으로서 해석 기법이 정형화하고 있는 단백질과 비교하여 지질은 합성·정량·편재 해석·항체 제작·기능 저해의 모든 것이 기술적으로 어렵기 때문에 타분야의 연구자로부터 공동 연구 그룹(그림 2)을 만들어 본 가설의 검증을 진행했습니다.

연구 방법과 성과

공동 연구 그룹은 척수를 구성하는 신경 세포 이외의 세포(신경 교세포)이 호스화치질글코시도(PtdGlc)라는 지질을 생성하고 PtdGlc의 대사 산물로 수용성의 지질 리소 호스화치질글코시도(LysoPtdGlc)을 세포 외부로 방출하는 것을 발견했습니다(그림 3). 이 PtdGlc과 LysoPtdGlc는 척수의 일부 신경 아교 세포만이 특정 부위(후 케이블^[4])에서 생산, 방출합니다(그림 4).

척수 내의 신경 돌기의 주행 양식과 지질의 존재 부위와의 위치 관계에서 공동 연구 그룹은 LysoPtdGlc가 통각 신경 돌기만 반발하고 고유 감각 신경 돌기로부터 분리시키는 역할을 맡고 있다고 생각했습니다. 거기에서 커버 유리 위에 배양한 감각 신경 세포에서 뻗어 신경 돌기의 첨단부의 한쪽에 LysoPtdGlc의 농도 기울기를 제작하고 LysoPtdGlc에 의한 신경 돌기의 반발을 관찰했습니다. LysoPtdGlc는 통각 신경 돌기를 반발했지만(그림 5)고유 감각 신경 돌기의 신장 쪽에는 영향을 미치지 않았습니다.

생체 내 LysoPtdGlc의 기능을 검증하기 때문에 ADLib라^[5]는 항체 제작 기술로 LysoPtdGlc의 기능을 저해하는 항체를 제작하고 이 항체를 닭 배아의 척수 내에 주입하고 LysoPtdGlc가 일하지 않는 닭 배아를 제작하였습니다. 이 닭 배아에서는 통각 신경 돌기가 고유 감각 신경 돌기와 함께 척수 후 밧줄까지 진입하고 혼선되어 버렸습니다(그림 6). 그러므로 통각과 고유 감각 신경 돌기의 분별은 LysoPtdGlc의 기능이 필요하다는 것을 알았습니다.

다음으로 LysoPtdGlc가 통각 신경 돌기를 반발하는 분자 메커니즘을 조사했습니다. 신경 돌기는 세포 표면에 LysoPtdGlc을 감지하는 어떠한 분자(수용체)을 발현하고 있을 것입니다. 이 수용체를 파악하기 때문에 115종류의 후보 분자를 망라적으로 해석한 결과 G단백질 연관 수용체인 GPR55가 LysoPtdGlc의 수용체임을 발견했습니다. GPR55의 유전자를 결핍한 녹아웃 마우스에서 배양한 신경 세포를 이용하여 그림 5와 같은 실험을 실시했는데, LysoPtdGlc는 통각 신경 돌기를 반발하지 않았습니다. 이 실험 결과에서 LysoPtdGlc는 신경 세포 표면의 GPR55를 통해서 신경 돌기를 반발하는 것으로 나타났습니다. 또 GPR55제거 생쥐의 척수를 살펴본 결과, 그림 6오른쪽에 나타낸 LysoPtdGlc의 기능을 억제한 척추와 마찬가지로 통각 신경 돌기가 배근 진입부^[6]를 넘어선 뒤 밧줄에 스며들어 있었습니다.

이상의 실험 결과에서 척수 후 밧줄로 글리어 세포에서 방출하는 지질 LysoPtdGlc는 신경 세포 표면의 G단백질 연관 수용체 GPR55를 통해서 통각 신경 돌기를 반발하면 통각과 고유 감각 신경 돌기가 혼선되지 않고 다른 목적지에 투사하는 것이 밝혀졌습니다.

향후 기대

신경 돌기의 분별을 담당하는 새로운 지질과 그 수용체의 발견으로, 뇌 척수 발생 메커니즘의 이해가 깊어지고 손상된 신경 회로의 복구 기술의 개발이 진행되는 것으로 기대됩니다. 또 GPR55는 통각 신경 세포뿐 아니라 뼈 세포, 지방 세포, 면역 세포, 암세포 등에도 발현하고 있어 이들 세포가 관여하는 동통, 뼈 질환, 비만, 염증, 암 전이 등 각종 질환의 병태 규명과 치료법 개발에 도움이 될 가능성이 있습니다.

또 본 연구에서는 지금까지 의학 생물학에서 기술적으로 어려웠던 지질 연구를 효율적으로 수행하기 위한 상이 분야 연계 체제 구축에 성공했으며 향후 이러한 상이 분야 연계를 도모함으로써 기존의 단백질 연구에서는 규명이 어려웠던 생명 현상의 연구를 가속할 수 있습니다.

원논문 정보

• Adam T. Guy, Yasuko Nagatsuka, Noriko Ooashi, Mariko Inoue, Asuka Nakata, Peter Greimel, Asuka Inoue, Takuji Nabetani, Akiho Murayama, Kunihiro Ohta, Yukishige Ito, Junken Aoki, Yoshio Hirabayashi and Hiroyuki Kamiguchi, "Glycerophospholipid regulation of modality-specific sensory axon guidance in the spinal cord", Science, doi: science.aab3516

발표자

이화학 연구소 
뇌 과학 종합 연구 센터 신경 생장 기구 연구 팀 
팀장 카미 구치 히로유키

뇌 과학 종합 연구 센터 신경 막 기능 연구 팀 
팀장 히라바야시 요시오 

도호쿠 대학 대학원 약학 연구과 기능 해석학 강좌 분자 세포 생화학 분야
교수 아오키 준 켄
(일본 의료 연구 개발 기구 전략적 창조 연구 추진 사업 CREST연구 대표자)

도쿄 대학 대학원 종합 문화 연구과 광역 과학 전공 생명 환경 과학계
교수 오오타 쿠니히로

왼쪽 위:카미 구치 히로유키, 오른쪽 위:히라바야시 요시오
하단:아담·티·가이, 우하:나가츠카 야스코(논문 저자)

대변인

이화학 연구소 공보실 대변인
Tel: 048-467-9272 / Fax: 048-462-4715 

도쿄 대학 대학원 종합 문화 연구과 보도 담당
Tel: 03-5454-6306 / Fax: 03-5454-4319
koho-jyoho[at]adm.c.u-tokyo.ac.jp(※[at]는-에 옮겨서 주세요.)

산업 이용에 관한 문의

보충 설명

1. 신경 돌기

   신경 세포에서 뻗고 기다란 돌기로 시냅스를 통해서 다른 세포에 정보를 전한다.

2. 반발

   신경 세포의 주위에 존재하는 분자가 신경 돌기를 밀어젖히고, 그 분자로부터 멀어지는 방향으로 신경 돌기를 유도하기.

3. G단백질 연관 수용체

   세포막을 관통하는 단백질인, 호르몬이나 신경 전달 물질 등 다양한 세포외 인자를 수용하고 세포 내로 신호를 전한다. 모든 단백질 중 최대의 패밀리를 형성하고 많은 질환에 관여하고 있기 때문에 신약 개발의 중요한 표적이 된다.

4. 후 케이블

   척수의 배측에 있는 신경 돌기의 통로.

5. ADLib법

   동물을 면역하지 않고 유전자 조작을 촉진한 세포를 사용하여 시험 관내에서 항체를 제작하는 기술.

6. 배근 진입부

   척추로 향하는 감각 신경 돌기의 다발(배근)가 척수에 들어간 뒤의 좁은 영역.