공부에 냄새를 잘 맡자. 꾼들은 방해요소를 뚫고 냄새를 맡고 모여든다. 지난주 그림 중 1개만 가지고 가라면 어떤 그림을 선택하겠는가? 정답은 Acetyl-CoA에서 팔미트산이 만들어지는 그림이다. 여기서 Acetyl-CoA가 핵심이다. 나머지는 여기서 파생되어 나온 것이다. 이 과정은 알파벳에 해당된다. 알파벳 숙달되면 나머지 그림은 그냥 읽혀진다. 생화학 교과서에도 베타-옥시데이션 나오는데, 숙달 전후가 달라진다. 로테이션에 숙달되지 않으면 생화학 못한다. 생화학 깊이 가면 알데하이드(H-C=O) 밖에 없음을 알게 된다.

공부가 10년해도 와 닿지 않을 때 다시 생각해 보라. 실재를 만나보아야 한다. 피라미달뉴런이 1000억개가 있다. 동물세포의 기본모습은 어떠한가? 간세포는 정육면체로 벽돌 같으며, 대부분 세포는 동그랗다. 그런데 신경세포는 유일하게 가지가 뻗어 나온다. 이때 제대로 된 질문이 중요하다. “신경세포 가지가 도대체 무엇인가?” 의문 생기기 전에 정보부터 얻으려 해서 ‘놀람반응’이 사라졌다. 신경세포가지 하나가 1m까지 뻗는다. 실측으로 뻗는 가지를 그려보면 기겁할 것이다. 실재상황이 뭔가에 대한 느낌이 안 생겨서 기절하지 않을 뿐이다.

왜 공부에 ‘신비’가 빠졌을까? 매년 나는 매년 ‘놀람반응’이 5-10%씩 늘고 있다. 지적능력은 60대이후 정체되고 점점 줄어들어 명사가 조금씩 기억이 안 나기도 한다. 그러나 종합적 사고와 놀람반응은 5-10%씩 자라고 있다. 내가 매일 일요일 아침 4시에 일어나서 강의장으로 출발하는 10시까지 강의준비하는 과정을 보여주면서 공부가 뭔지 알려주고 싶다. 매년 강의가 조금씩 달라진다.

늙어간다는 것, 몸이 쳐진다는 것이 도대체 뭔가? 오늘 강의 핵심이다. 하나하나 해 보아야 한다. 전체를 볼 수 있는 힘이 생기려면 질문이 가능해져야 한다. 그러려면 내가 잡혀 있는 기본개념이 떨어져 나가야 한다. 나이 든다고 저절로 깨쳐지지는 않는다. 나이 들면 오히려 더 갇힌다. 가벼워져야 한다. 기본 개념에서 빠져 나와야 질문이 생기고 공부가 점점 즐거워진다. 

지난 목요특강에 보여준 동영상에 신경세포 가지가 초단위로 늘었다가 줄었다가 한다. 갑자기 1m 쑥 나갔다가 쑥 들어오려면 상상할 수 없는 유동성을 가져야 한다. 오직 신경세포만 그렇다. 어떻게 그럴 수 있는가? 답은 오메가-3이다. 뇌 건조 질량의 50%는 막 성분이다. 막에 박힌 인지질의 50%가 오메가-3인 DHA(docosahexaenoic acid)이다. 우리 생각이 DHA에서 왔다고 해도 될 정도이다.

신경세포는 두 가지가 특이하다. 첫째는 전압펄스를 만든다. 둘째는 유동성이 극단적으로 높다. 유동성이 높은 이유가 오메가-3 때문이다. 오메가-3는 신경세포 그 자체이다. 오메가-3가 건강식품으로 먼저 알려졌는데, 최근 학술적으로 백업되고 있다.

포화지방산은 대표가 팔미트산으로 탄소가 16개로 압도적으로 많다. 오메가-3는 탄소가 18개부터 시작한다. 탄소가 18개, 이중결합이 3개(18:3)인 ALA와 탄소가 22개, 이중결합이 6개(22:6)인 DHA의 지방산은 소장의 암죽관의 림프시스템으로 들어와서 혈관과 만나서 간으로 가고, 또 한 팀은 브레인으로 들어온다.

오늘은 DHA(오메가-3, 22:6)로 간다. DHA가 브레인으로 들어가는 경로를 알아보자. 모세혈관(capillary vessel)의 내피세포(endothelial cell)는 세포 1개로 구성되어 뱀이 또아리를 틀고 있다. 모세혈관과 성상세포(astrocyte)는 궁합을 맞춘다. 성상세포의 발(feet)이 모세혈관을 에워싸고 있다. 또한 성상세포의 돌기가 나가서 신경세포(neuron)의 시냅스를 에워싼다. 신경세포는 전-시냅스(pre-synapse)와 후-시냅스(post synapse)가 있다. 그림 자체가 중요하다. 지금 여기 그린 세포 종류는 3개이다.

오메가-3인 DHA는 22:6으로 적는다. ‘탄소수:이중결합수’ 이다. 22:6이 PL(phospholipid, 인지질)에 걸린다. PL은 옷걸이이다. 22:6-PL이 모세혈관에서 성상세포의 발로 들어오면 옷걸이가 떨어지고 22:6이 된다. 성상세포로 들어오면 가는 길이 다섯 가지다.

첫번째는 원형질막에 박힌다. 브레인 세포의 원혈질막 50%가 DHA이다. 두번째는 핵으로 가서 핵막이 된다. 세번째는 미토콘드리아로 들어가서 외막이 된다. 네번째는 성상세포를 빠져나가 간질액으로 가면 22:6이 NPD-1(Neuroprotectin D1)으로 바뀌어 다시 성상세포 원형질막에 박힌다. 다섯번째는 신경세포로 가서 신경세포의 세포막, 핵막, 미토콘드리아막이 된다.

나이듦의 차이는 얼마나 빨리 DHA를 바꾸어치기 하느냐이다. 60이 넘으면 생생하지 않다는 것이 세포수준에서는 무엇인가? 막이 유연하지 않다는 것이다. 막이 딱딱한 것은 다른 말로 생각이 고지식하다고 한다. 몸이 찌뿌등하다, 눈이 침침하다는 것이 모두 이거다. 섬찟하다. 신경세포 원형질막의 50%가 DHA라고 하는 것으로 ‘게임 끝’이다. 다른 세포는 DHA가 메인이 아니고,  phosphatidylserine(PS), phosphatidylinositol(PI), phosphatidylethanolamine(PE), Phosphatidylcholine(PC)이 주성분이다. 200개 세포가 대부분 이것이 메인이다. 팔미트산이 대부분이다. 그런데 브레인에서는 50%가 DHA이다.

신경세포의 소포체(ER, endoplasmic reticulum)는 핵과 붙어 있다. 본무대이다. 소가 젖을 만드는데 20-30마리에서 나오는 젖이 큰 드럼통이다. 분비세포는 ER이 세포 안을 크게 차지한다. 22:6이 ER 안으로 들어가서 PL에 걸렸다가 다시 22:6이 되어 방출된다. 22:6은 시냅스막으로 가서 세포막이 되면 시냅스막의 유동성이 높아진다. 머리가 좋고 안좋고는 22:6이 얼마나 시냅스막에 박혀 들어갔느냐의 이야기이다.

22:6이 시냅스를 빠져 나오면 NPD-1으로 바뀌어 다시 시냅스막에 박힌다. 또한 경로가 다중적이라 성상세포에서 곧장 와서 시냅스막에 박힌다.

망막에서 어떤 일이 벌어지는지 입체적으로 보여주는 그림이다. 간세포(liver cell)와 망막색소상피세포(retinal pigment epithelium), 광수용체(photoreceptor)를 그린다. 광수용체의 간상세포(Rod)에는 디스크가 1000개이다. 디스크는 상피세포가 하루 100개씩 뜯어 먹는다. 색소상피증은 디스크를 뜯어먹는 것이 잘못되어 생기는 병이다. 광수용체 세포는 핵이 있는 내절(inner segment, IS)와 디스크가 있는 외절(Outer segment, OS)로 나뉜다.

나이 들면 눈이 왜 그런가? 메인이 DHA이다. 공부는 하고 싶은데 눈이 아파서 책을 못 본다는 60대가 많다. 나는 몽고가서 별을 봐야하기에 의식적으로 눈은 침침하면 안된다고 세뇌를 했다. 거의 매일 모니터 앞에 앉아 있는데, 보통이면 눈이 망가진다. 브레인 공부해보면 인간이 대단하다. <노화의 종말> 저자 하버드대 교수가 말하길 “우리는 늙도록 설계되어 있지 않다”는 것이다. 그래서 5%는 그 길을 벗어나는 사람이 있다. 100살 넘은 할마니가 100m를 1분 몇 초에 뛰었다. 30대만 되어도 100m전력으로 뛰면 몸살 난다. 50대 되면 탈진한다. 100m 뛰려면 조심해야 한다. 그래서 100세 할머니 기록이 얼마나 대단한가 알 수 있다. 마라톤 보다 체력을 검정하는 생물학적 지표는 100m 전력달리기이다. 10초면 근육의 에너지가 고갈된다. 90m 달리면 엔진이 스톱된다. 그래서 할머니 기사가 섬찟했다. 100m 기록을 매년 체크하면 중요한 노화지표가 된다.

간에서 일어나는 일을 먼저 이해한다. 식사를 통해 바깥에서 ALA와 주인공 DHA가 들어온다. 엽록체 틸라코이드막의 95%가 ALA이다. DHA는 등푸른생선에 많다. 간으로 18:3인 ALA와 22:6인 DHA가 들어오면 경로가 달라진다. 18:3은 소포체(ER)로 들어와서 18:4 -> 20:4 -> 20:5 -> 22:5 -> 24:5 -> 24:6으로 바뀐다. 공부는 패턴을 발견하는 것이다. 아직 DHA가 안 만들어졌다. DHA 22:6이 만들어지려면 다른 기관인 페록시솜(peroxisome)으로 가야한다.

간세포의 ER에서 일어나는 일은 이중결합이 많아지는 불포화반응(desaturation)과 탄소가 많아지는 연장반응(elongation)이 일어났고, peroxisome에는 탄소가 2개씩 잘라서 나가는 β-oxidation이 일어났다. 간의 핵심작용 중 하나이다.

지질이 과산화되는 현상이 노화의 주범이다. 노인들한테 젊은 사람이 가까이 안온다. 노인냄새가 나기 때문이다. 4-hydroxynonenal 분자이다. 늙고 죽음은 냄새로 먼저 온다. 노인냄새가 알츠하이머의 징표가 된다. 이것이 DHA를 따라오는 길에 보인다.

24:6에서 2개를 잘라내는 것이 peroxisome이다. 그러면 22:6 이 된다. 우리가 찾던 DHA가 되었다. Peroxisome에서 다시 소포체로 들어와서 옷걸이에 걸려 22:6-PL이 된다. 그리고는 소포체에서 방출되어 간세포를 빠져나가 모세혈관으로 들어가면 22:6-PL 22:6이 되어 망막색소상피세포로 들어온다. 22:6이 다시 상피세포를 빠져나가 광수용체세포(간상세포, 원추세포)로 들어간다. 여기서 디스크막의 생합성 공장이 가동되는데, 글리세롤 백본구조(-OH)에 22:6이 박힌다. 그 다음에 OH기가 PO₃^2-로 바뀐다. 다음으로 22:6-PL로 바뀐다. 다음으로 22:6이 되어 디스크가 만들어진다. 디스크가 1000개인데 어떻게 만들어지는가? 막이 들어가서 만들어진다. 상피세포는 디스크를 하루에 100개씩 뜯어 먹는다. 1000개가 매일 100개씩 뜯어 먹히고 10일을 사는데, 10일이면 디스크 1000개가 모두 바뀐다. 그러려면 22:6을 계속 공급해 주어야 한다. 디스크 60%가 DHA이다.

상피세포가 디스크를 뜯어먹고 남은 DHA는 다시 광수용체세포로 가는데 이 경로를 DHA short loop라고 하고, 앞서의 간에서부터 오는 경로를 DHA long loop라고 한다. 이 두 루프가 끊임없이 돌아간다. 60대가 되어 이 과정이 원활치 않으면 눈이 침침해진다.

과산화시키는 활성산소는 스트레스다. 망막도 신경세포이니 신경을 쓰이게 하면 안된다. 치매 안 걸리고 싶으면 옛날 고집을 다 던져 버려야 한다. 고집이 있다는 것은 막이 뻑뻑하다는 것이고 뻑뻑한 것은 DHA가 부족하다는 것이다. 왜 기존 생각을 바꾸기 어려운가도 이해가 된다. 보통지식 가지고는 안된다. 끝까지 땅굴을 파야 한다.

DHA가 놀라운 변신을 한다. 22:6이 망막색소상피세포를 빠져 나와 NPD-1(Neuroprotectin D1)을 만든다. 그러면 다시 망막색소상피세포막에 삽입된다. 상피세포의 핵에 DNA 이중나선 염기코드 IL-1β, COX-2, CEX-1 유전자가 발현되지 않도록 NPD-1이 억제를 한다. 뉴로프로텍틴, 수호천사이다.

문제가 일어날 때는 DHA가 산화되는 것이다. 알츠하이머, 또는 몸이 찌뿌둥하다의 문제, 몸이 회복 잘 안되는 대부분 문제도 이것과 관련된다. 그래서 의도적으로 생생해져야 한다. 브레인이 자기 스스로 생생하게 살겠다 학습을 하게 해야 한다. 이것이 크다. 오메가-3는 비싸지 않으니 누구나 사서 먹을 수 있는데, 주범은 스트레스이다. 스트레스는 사회상호작용이다. 사회상호작용에서 타인에게 상처주면 타인도 나에게 상처를 준다. 다미주 이론 핵심이 타인을 편하게 해주라는 것이다. 예수, 붓다가 평생 한 일도 타인을 편하게 해주는 것이었다. 오늘 소개하는 인지질막에 들어가는 DHA도 그러하다.   

오늘 모든 것 다 잊어 먹어도 한가지만 기억하면 된다. 우리 브레인 신경세포막의 50%가 DHA이다. DHA는 지방산이다. 지방산을 눈에 불을 켜고 공부해야 한다.

인지질 이중막 그림이다. 구체적으로 신경세포막이다. DHA가 구체적으로 어디에 박혀있는가? 인산의 머리가 박혀 있고, 다리 2개가 나와 있는데, 각각의 다리가 포화지방일 수도 있고 DHA일 수도 있다. 일반 통칭은 acyl이 붙어 있다고 한다. 가장 중요한 것은 DHA만 딱 잘라내는 효소가 있는데 PLA2(Phospholipase A2)이다. DHA를 자르면 유리된 DHA가 나오는데 free-DHA라고 한다.

인지질막에는 치매물질인 β-amyloid 원구물질인 APP(Amyloid-beta precursor protein)가 박혀있다. C-말단이 막 바깥쪽, N-말단이 막 안쪽이다. 가위가 3개 있는데 α-secretase, β-secretase, γ-secretase이다. Β 와 γ 가위가 APP를 자르면 아미노산 40, 41, 42개인 β-amyloid가 나오는데, 42개인 Aβ₄₂가 문제를 일으키는 주범이다. 치매원인물질인 Aβ₄₂가 막에서 빠져나오고 시냅스의 갭(gap)에 농축이 되면 신경독(neuro toxicity)이 생기고, 더 진행되면 세포자살(apoptosis)이 일어나서 뉴런이 죽고 치매에 걸린다.

세포는 죽도록 설계되어 있지 않다. 죽음의 길이 있으면 극복할 수 있는 메커니즘이 세포 속에 있다. 바로 DHA이다. α-secretase는 생명의 가위로 잘라진 토막이 물에 녹는 sAPP(soluable APP)이다. sAPP가 Free DHA와 만나면 수호천사인 NPD-1을 생성한다. 죽게 되어 있지 않다. 치매 안 걸리는 사람도 많다. 우리 정신활동을 다시 봐야 한다. NPD-1은 신경독과 세포자살을 억제한다. NPD-1의 생성에 15-LOX-1(15-lipoxygenase-1)이 관여한다.  

Aβ가 층층이 쌓이면 Aβ-oligomer가 생겨서 이중막 사이로 삽입되어 들어온다. 인지잘막의 콩나물 다리에 DHA 등 지방산이 있는데, Aβ-oligomer가 지방산을 산화시켜 버린다. 이것이 노화의 주범이다.  Aβ는 신경세포만 아니라 모든 세포에 다 있다. 이 현상을 지질과산화(lipid peroxidation)라고 한다. 피부 쭈글쭈글해지고, 노인냄새 나고, 모두 이것과 관련된다. 결국은 지질의 활성산소 문제이다. 인체를 구성하는 모든 막에서 이 현상이 벌어진다. 지질과산화의 산물로 세 가지 분자가 만들어진다. 이때 지질은 주로 오메가-6이다. 오메가-6가 산화되면 아크롤레인(acrolein), 말론디알데히드(malondialdehyde, MDA), 4-히드록시노네날(4-hydroxynonenal, 4-HNE)이다. HC=O인 구조가 공통인데 알데하이드(aldehyde)이다. 알데하이드는 활성도가 높아 주변을 활성화시켜서 생명활동이 돌아가게 한다. 알데하이드를 정확히 이해하는 것이 중요하다. 알데하이드 대칭되는 개념이 케토스(ketos)이다.

4-히드록시노네날(4-hydroxynonenal)의 ‘none’는 9라는 말로 탄소가 9개이다. 이 분자가 노인냄새인 ‘노내날’이다. 노인냄새는 지질과산화에서 온다. 얼굴푸석, 주름, 냄새 주범이다. 피부에 지방이 많아 피부 인지질막에서 산화가 많이 일어난다. Aβ-oligomer는 못 막는다. 나이가 들면 들수록 향수도 뿌리고 잘 씻어야 한다. 젊은 사람들이 가까이 안하는 첫번째 이유가 노인냄새, 노내날이다.

인지질막을 다시 그려서 종합적으로 보면, DHA가 탄소가 22개인로 다리가 길어서 직선으로 있지 않고 구부려져서 요동을 치면 공간이 크게 확보되고 유동성이 높아진다. 팔미트산은 18개인데, DHA는 22개이니 꺽여서 요동을 친다. 그래서 DHA가 많을수록 시냅스막이 마음껏 유동한다는 말이 곧 유연하고, 생각이 잘 돌아가고, 고집 안 피운다는 말이다.

보통의 인지질막은 4가지 물질로 되어 있다. phosphatidylserine(PS), phosphatidylinositol(PI), phosphatidylethanolamine(PE), Phosphatidylcholine(PC)이다. 보통 세포에는 이 4가지가 90%이다. DHA는 브레인에만 50%이다. 이 4가지는 다리가 수직이다. 이들은 인지질막 기본 백본구조이며 브레인에서만 주인공이 아니다.

이들을 잘라내는 효소가 2가지인데, 칼슘에 독립적인 iPLA2(independent Phospholipase A2)와 세포질에 많은 cPLA2(cytosol Phospholipase A2)이다. 다음 과정에 DHA와 AA계열이 있고, 다음으로 지질과산화(lipid peroxidation)가 일어나면 AA는 4-hydroxynonenal(4-HNE)이 되고, DHA는 4-hydroxyhexanal(4-HHE)이 된다. 4-HNE가 노인문제와 다른 문제를 일으킨다.

지금까지는 불포화지방산 오메가-3가 노화, 알츠하이머까지 연결된다는 것을 보여주었다. 그보다 더 종합적인 것은 몸이 욱신거리고 기분이 다운되고, 60세 넘어가면 하루 시간의 절반이 몸이 다운되어 있다. “왜 그런가?”를 세포레벨에서 설명해 보는 것이 사이언스이다. 지금 그리는 다이아그램을 통째로 암기하면 된다. 노화에 염증이라는 말이 가장 대책없다. 바깥에 눈으로 보이는 것은 이해가 되지만 안이 온통 그렇다는데 구체적으로 보여주는 사람이 없다. 그 자료도 땅굴 파서 찾았다.

인체 모든 곳에 유해자극이 들어오면 혈관 속에 T-세포(T-cell), 비만세포(Mast cell), 대식세포(Macrophage), 호중구(Neutrophil)가 있다. 호중구는 수명이 10시간 미만으로 얼마 못산다. 혈관 밖을 나가면 다시 못 들어오고 죽어서 쌓이는 것이 고름이고 코딱지이다. 이들 면역세포가 면역작용을 하기 위해 혈관벽을 빠져 나오면 사이토카인(cytokinine)을 분비한다. 그러면 자유신경말단(free nerve ending)이 이를 접수한다.

신경말단의 이온채널이 FPR(formyl peptide receptor), RTK(receptor tyrosine kinase), GPCR(G protein-coupled receptor), Cytokine receptor, TLR(Toll-Like Receptor), TRPA-1(Transient receptor potential subfamily A 1), TRPV-1(Transient receptor potential vanilloid 1), P2X3, Nav(Voltage-gated sodium channel)가 있다.

브레인은 최대로 글루코스를 시간당 10g, 평균 4g 쓴다. 브레인이 실재로 쓰는 에너지의 70%는 이온채널을 열고 닫는데 쓴다. 이것이 가장 중요한 지식이다. 이온채널 아는 것이 브레인의 핵심이다.

GPCR은 Receptor 왕 중의 왕이다. 우리가 먹는 약의 50%가 작용하는 채널이고, 우리가 쓰는 시각, 청각 후각 등 감각의 채널이다. TLR은 코로나-19 면역의 핵심이다. TRP는 춥고, 덥고, 산, 알카리를 다루는 채널이다. P2X3는 ATP를 수용한다. Nav는 7.1, 8.1, 9.1이 있다. 이상 9개인데, 이런 채널이 100개가 넘는다. “웬지 힘이 안 난다. 기력이 쇠하다”는 이거 하나하나 다 따져 주어야 한다. 염증이 왜 모든 노화의 주범이 될 수 밖에 없는가를 알게 된다.

GPCR과 FPR은 막을 7번 통과한다. TRPA1, TRPV-1은 막을 6번 관통한다. 그래서 추위와 더위는 근본적인 것이다. “으시시 춥고 오돌돌 떤다”는 것은 나이 들어 꼼짝 못하는 주범 중 하나다. RTK, Cytokine receptor, TLR, P2X3, Nav의 채널 모양도 기억하자.

각각에 대해 작용하는 리간드(ligand) 분자를 기억해야 한다. FPR은 피부조직이 손상당했을 때 나오는 물질과 관계된다. NGF(nerve growth factor)는 RTK 리간드로 들어간다. GPCR에는 Bradykinin, histamine, CXCL1, PGE2, CCL2이 들어간다. Cytokine re에는 IL-1β, TNF가 들어간다. TLR에는 high mobility group box1이 붙는데, 뉴런이 죽으면 분비하는 물질이다. 이 냄새를 맡는 것이 미소아교세포(microglia)이다. 뉴런이 죽으면서 미세아교세포가 뉴런을 마구 잡아먹는 현상으로 나이가 들면 멍청한 인간이 되는 것이다. TRPA-1은 노인냄새(4-hydroxynonenal) 전용채널이다. TRPV-1은 HETE, EET 채널이다. P2X3는 ATP채널이다. Nav는 Na⁺ 채널로 복합적이다.

신호가 위의 5개 채널로 들어오면 Ca²⁺을 분출하고, 하수인인 cAMP가 나와서 PKA, PKC, CaMK, PI3K, MAPK가 나온다. MAPK가 핵 속으로 들어가면 ERK를 트리거하고 P38-MAPK, JUN을 트리거 하여 인생이 흐리멍텅해진다. 아래의 4개 채널은 현지에서 즉시 동작하는 말초신경활동(peripheral neural activity)이 일어나서 인생이 苦가 된다. 치매는 칼슘이온농도 조절에 실패한 것이다. 복잡한 시스템이 균형을 잃어버린 것이다. 원리를 알면 하나하나 극복하는 길로 가야 하는데 하나는 DHA이다. DHA보다 더 중요한 것은 스스로 우리가 정신작용을 위에서부터 조절해서 나가야 한다는 것이다.

ALA(α-linolenic acid), 오메가-3, 18:3 의 분자구조를 그려보자. CH₃에서 3번째부터 이중결합이 3개가 있고, 탄소는 18개이다.

AA(arachidonic acid)는 오메가-6이고 20:4를 그려보자. 탄소가 20개이고, 오메가-6이기에 CH₃에서부터 탄소 6번째부터 이중결합이 4개가 형성된다. 

DHA(docosapentaenoic acid)는 오메가-3이고, 22:6이다. CH₃에서 3번째부터 이중결합이 6개가 있고, 탄소는 22개이다. 휘어진다. 그래서 공간을 많이 차지하고 요동을 한다. 인지질막에 들어가 좌우로 흔들면 유동성이 생겨서 인지작용이 폭발한다.