#0

지난 시간 요약한다. 면역은 6개 그림으로 핵심은 끝난다. 첫 번째 T세포는 논산훈련소이다. 앤드류 스틸의 <에이지리스>에서 조선시대 103세까지 산 이야기가 있다. 조선시대 100수를 넘긴 사람이 3명 있는데, 외국 전문가가 이름을 적어 놓았다. 그 사람들의 직업이 특이하다. ‘내시이다. 공부를 할 때 어떤 지식이 기억이 안 될 때 결정적 지식과 결합시켜야 한다. 내시, 환관이 오래 산다는 것은 왜 그럴까? 그 설명이 흉선이다. 흉선은 인체기관에서 빨리 사라진다. 흉선이 무엇을 하는가? 흉선이 남아 있다면 수명연장에 결정적이다. 진시황 불로초가 있다면 흉선이 넘버 원이다. 인류가 장수를 누린다면 첫 번째 주목해야 할 기관이 흉선이다. 흉선은 금방 사라지는데, 남아 있는 직업군이 내시일 것이다.

 

흉선은 T세포를 훈련한다. 우리 브레인 안에는 TB세포가 들어올 수 없다. TB세포는 혈관을 타고 전신을 돌아다니는데, 뇌도 혈관 덩어리이다. 뇌졸중, 뇌출혈 등 문제가 생겨서 뇌혈관에 피가 흘러나가면 브레인 안으로 T세포가 들어간다. 그러면 브레인 전체가 동원령을 내린 상태가 된다. 그것을 gliosis(신경아교증)라고 한다.

 

공부를 많이 해도 왜 자꾸 잊어버리는가? 지식을 배울 때 다음에 써 먹을 수 있도록 저장해야 하는데, 하나로는 기억이 안 되기 때문이다. “흉선-내시-100-T세포는 브레인 안에 없다라는 지식을 연결해야 한다. “T세포는 브레인 안에 없다라는 지식은 엄청 중요하다. 논문에도 명확하게 잘 안 나온다. 논문을 찾다보면 뇌졸중, 뇌출혈이 일어나면 BBB에 누수가 생기고 T세포가 안으로 들어가면 온갖 염증반응이 폭발적으로 일어난다.

 

T세포, lymph node, antibody 그림을 안배했다. lymph node에는 B세포와 T세포가 있는데, 중요한 것은 B세포이다. 상충이 되는 것, 모순을 극복하면 전체가 다시 보인다. B세포는 항체를 만드는데, 전쟁이 일어난 특별한 상황이다. 그런데 림프절에서 말 섰을 때 커지는 림프절의 folliclegerminal을 같이 쓴다. germinal에는 germinal center가 나온다. 소장에 있는 Isolated lymphoid follicle을 보면 B세포가 있다. 말이 섰을 때 germinal centerB세포가 많아져서다. 이 지식은 전체에서 Th 세포가 B세포 또는 M1interaction하는데, 구체적으로 일어나는 것은 B 세포가 1개에서 1만개로 늘어나는 것이다. 군대의 핵심은 군사가 많아야 한다. 군사를 많게 하는 작용이 Th가 하는 일이다. 면역에서 activation 일어났다는 것은 B세포가 천문학적으로 많아지는 것이다.

 

어떤 상황이 벌어지면 전체적인 상황이 뭔지를 이해해야 한다. 브레인에서 가장 중요한 것은 지금까지 우리가 배운 브레인은 피라밋 세포가 있어 연결되어 신경회로를 만드는데, 대략 1000억 개라는 것이다. 그런데 실재로 10배 많은 세포가 포진하고 있는데, ‘글리아라고 한다. 글리아는 3-4종류가 있는데, 올리고덴드로사이트, 마이크로글리아, 아스트로사이트 3가지를 정확히 알면 된다. 10배가 많은 글리아 세포는 별로 얘기하지 않는다. 글리아가 전면적으로 등장할 때는 뇌 면역계에서 등장한다. 우리가 지금까지 브레인을 피라밋 중심으로 본 것은 군대를 장교로만 본 것이다. 그렇게 보고 군대를 안다고 생각한 것이다. 장교는 1/10도 안되는데, 그 동안 브레인 사이언스는 장교만 이야기 한 것이다. 사병이 뭘 하는지 덮어 둔 것이다. 브레인을 안다는 것은 지금은 글리아 세포 전체를 알아야 한다.

 

피라밋 뉴런은 태어나서 가장 많고 점점 줄어드는데, 마이크로글리아는 브레인 안에서 상황에 따라 10배 이상 증식이 일어난다. 바닷가에 해파리 증식하는 사진과 유사하다. 우리 브레인에서 염증반응 일어나면 그렇게 되어 있다. 그것이 gliosis이다. 우리가 아는 알츠하이머, 파킨슨병, 루게릭병, 다발성경화증이 모두 글리아세포와 링크되어 있다. 정신작용도 글리아 세포를 모르고는 실체를 못 본다. 우리가 생각한 기억등도 판이 뒤집혀지고 있다. 심하게 말하면 기억이란 현상이 없다라고 얘기해도 될 정도로 황당해진다. 우리의 정신작용이라고 하는 느낌, 감정, 기억, 지각도 최근 뉴로사이언스에서는 전체를 의심의 눈으로 다시 보고 있다. 우리는 뉴런만의 잘못 만들어진 개념의 착각 속에 있을 수 있다.

 

림프절에서 가장 중요한 사건은 CSRSHM, affinity maturation이다. 요 과정이 어렵고 하이라이트이다. 이 세 가지는 B세포에 관계된다. 전염병이 왔을 때 효율적인데, 일상생활에서 뭐가 중요할까에 대한 의문이 있었는데, 면역세포들이 antibodyreceptor를 맘껏 발휘한다는 것이다. 박테리아가 있다면 antibody를 맞고 죽는 것이 아니다. 자연은 그렇게 단순하지 않다. 묘하고 묘한 것이다. antibodyB세포에서 조 단위로 만들어지는데, antibody끼리 연결되어 네트워크가 되기도 한다. 시냅스에서 최근의 자료를 보면 공간에 보이지 않는 네트가 깔려 있다. 네트가 튼튼해야 시냅스 작용이 원활해진다. 또한 시냅스를 마이크로글리아가 갉아 먹는다. 매 순간 일어나는 일이다. 시냅스가 우리의 기억인데, 매번 트리밍 당하고 있다. 왜 그렇게 하느냐? 신경전달물질 Glutamate가 밖으로 나가면 독성에 의해 세포가 죽는다. 그래서 glutamate를 막아주는 astrocyte가 밀봉한다. 이런 주변상황을 다 알기 전에는 기억이란 현상이 황당해진다.

 

림프절의 수질에 있는 Thgerminal 안으로 들어가면 Tfh로 바뀌어진다. germinal에도 center가 있어 centroblastcentrocyte로 바뀌면 centrocyteB memory가 되거나, B plasma가 된다. 여기서 만들어지는 antibodyIgM, D, G, E, A가 있는데, Moctamer를 구성하고, DB세포에 딱지처럼 달라붙어 B세포가 증식이 일어난다. G80%를 차지하는데, IgG를 읽는 receptorFcgR(fraction constant IgG receptor)이다. 나머지 M, D, E. A receptor도 있다. receptor가 있다면 무지하게 떠도는 antibody가 꼽힐 수 있다. 꼽히면 receptor2nd messenger로 세포 내에 작동하여 인터루킨 등을 방출한다. 그래서 antibody는 특수한 상황에서 plasma B세포에서 만드는데, 그것이 특수한 상황이 아니라는 것이다. 피의 혈장에서 단백질이 질량별로 분리되어 나오는데, 피 중에 antibody 화살이 엄청 떠 다니다가 세포 속에 가서 자물통만 있으면 꼽아주어 2nd 작용이 일어난다. 그래서 우리가 아는 음식 알러지, 피부 알러지, 온갖 관절염, 자가면역질환이 관여된다.

 

CRP가 있다. C reactive protein이다. Ccell인데 박테리아 세포벽이다. 이것이 면역반응 지표이다. 감염되었을 때 가장 빨리 알 수 있는 방법이다. VIP(Vasoactive intestinal peptide) 단백질이 있다. 이 단백질을 모르고는 창자와 브레인이 연결됨을 이해 못한다. 이 단백질의 리셉터가 VIPR인데, receptor가 우리 브레인의 PFC, 해마, 인슐라, OFC에 분포한다. 나는 이 단백질의 충격에서 못 벗어나고 있다. 창자와 브레인이 연결되었다고 숱하게 얘기하는데, 단백질로 내려가면 그 팩터가 VIP이다. 소장 대장에는 바깥층에 longitudinal muscle이 있고, 안에는 circula muscle이 있다. 그리고 그 사이에 myenteric plexus이다. 그래서 진화적으로 느낌이 온다. 해면동물에는 신경이 없고 강장동물부터 신경이 출현한다. 입과 항문이 하나이다. 움찔 거리려면 신경이 들어간다. 먹이사냥하는 것은 움찔거려야 하는데, Vasoactive라는 개념이다. 먹이사냥을 할 때 먹이가 들어가면 움찔거려 계속 보내주어야 한다. 움찔거릴 때 신경에서 주고받는 물질이 VIP이다. VIP receptor가 인간 브레인 모든 곳에 왜 있느냐의 문제이다. 장하고 브레인이 연결된 꼼짝없는 지문을 찾아낸 것이다. VIP 대접해야 한다. 도랑치고 가재 잡는데 뒤로 계속 빼내주어야 한다. 꿈지럭 거려야 하는데, smooth muscle이 두 가지가 있는데 그 사이에 VIP가 나온다. 그런데 왜 VIP receptor가 브레인의 최고급 정신작용을 만드는 곳에 다 있느냐이다. 이것이 도대체 무슨 말인가? 한 달 생각해야 할 것 같다. 장이 제1브레인이 맞구나. 연결된 것이 맞다.

 

VIP의 역할이 immune suppression, anti-inflammation이 메인이다. 브레인이 밀폐되어 박테리아 들어가면 야단난다. 그래서 평화지대에 T세포 들어가면 안 된다. 그래서 자체 경찰을 둔 것이 마이크로글리아이다. 마이크로글리아도 pro-inflammatory, anti-inflammatory로 나누어 준다. 브레인에는 감각세포가 없다. 브레인 수술 할 때 다 들어내도 아픈 것을 모른다. 브레인은 혈관 덩어리이고, 안정이 되어 있고 자체경찰 마이크로글리아가 있다. 평화도시는 경찰이 탱자탱자해야 한다. 도시에 앰블런스 소리 나고 경찰들이 왔다갔다 하면 무섭다. 마이크로글리아가 activate되면 문제가 일어난다. 경찰이 할 일 없이 놀기를 바라야 한다. 평화스런 마을에 조그만 사기사건 일어나도 난리난다. 단체가 조용한 곳에는 사기꾼이 들어가면 사기치기 쉽다. 순수한 사람들이 모이는 종교단체, 공부하는 단체에는 경찰이 필요없다. 그런데 조금만 작업해도 사기칠 수 있는데, 우리 브레인이 그렇다. 문제가 조금만 생기면 대혼란에 빠진다. 그것이 알츠하이머, 루게릭병이다. 루게릭은 야구선수 이름으로 운동선수에게 많이 나타난다. Glutamate 균형을 못 잡아서 생긴다. 과격한 운동을 하면 순간을 맞추어 Glu가 분비가 되는데, 일생동안 직업군에 있으면 Glu 독성에 취약해진다. VIP는 아미노산 28개인데, Receptor가 브레인 전체에 다 있다.

 

지금부터 도입부 이야기를 풀어나간다.

#1

장신경시스템(enteric nerve system)이 어떻게 조직되어 있는가를 그린다. 창자벽 트렌치 구조 4개를 그린다. 곡선을 추방하니 브레인의 짐이 반으로 줄어들었다. 한번만 그려보면 암기할 필요가 없다. 논문을 직선으로 바꾸는데 5분밖에 안 걸렸다. 융모 하나에는 3000개 세포가 있다. 트랜치에는 300개 세포가 있다. 대표로 세포 하나만 그려준다. 대칭만 맞추어 준다.

 

창자가 있다면 맨 바깥의 근육층이 Longitudinal muscle이다. 두 번째 근육층은 Circular muscle이다. 가장 중요한 두 근육층 사이의 영역을 부르는 이름이 myenteric plexus이다. 창자는 myenteric plexus를 정확히 이해해야 한다. 우리가 음식물을 먹어 항문으로 나가려면 근육이 잘 협연을 해야 한다. 근육이 움직이려면 신경이 들어가야 한다. Plexus는 신경총이다. 총은 먼지털개이다. 신경세포 축삭에 염주알처럼 나가서 신경조절물질을 분비한다. 그것에 의해 민무늬근이 움찔 거린다. 신경세포는 운동뉴런이고, 발생 때 neural crest에서 기원한다. DRG와 기원이 같다. 운동뉴런 축삭이 사방으로 나가는데, 염주알처럼 되어 있다. 이런 것이 창자 전체에 1억 개가 있다. 1억 개가 많은가? 도파민 뉴런이 60만개 있다. 60만개 있는 도파민 때문에 중독되고, 온갖 변화가 일어난다. 1억 개라면 어마어마한 역할을 한다. 이렇게 염주알이 서로 엮어져 있는 구조를 plexus라고 한다. 하는 역할은 단순하다. A4용지 같은 근육층을 움지럭거리게 한다.

 

Mucosa는 점막층이다. 세포가 있는데, 세포에 점액이 덮여있는 층이다. 다음이 sub-mucosa(SM)SMplexus로 되어 있다. 다음이 circula muscle, 다다음이 Longitudinal muscle층이고, 그 사이가 장신경총의 메인인 myenteric plexus이다. Plexus가 두 군데이다. myenteric plexussubmucosal plexus이다.

 

장상피세포가 있는 Mucosa, 그 다음이 submucosal plexus(SMP), 다음이 circular muscle(CM), 다음이 myenteric plexus(MP), 다음이 longitudinal muscle(LM)층이다. 장신경은 SMPMP를 말한다.

 

상피세포에 신경축삭이 내려와서 연결된다. 어디서 오는가? 어디에 점이 있는가를 찾아야 한다. 점은 신경세포체이다. 이들이 모인 것을 ganglia라고 부른다. 가장 큰 ganglia가 브레인이다. 브레인은 head ganglia이다. 하나의 세포가 1m까지 내려가서 시냅스 할 수 있다.

 

첫 번째 세포가 모여서 ganglia를 만드는데, Nodose ganglia이다. 위로 올라가서도 시냅스하여 보고를 하는데, Brain stem이다. Nodose ganglia가 미주신경이다. 미주신경이 superior ganglia, inferior ganglia 두 개인데, inferior ganglianodose ganglia라고 한다. 이름을 아는 것이 공부의 90%이다.

 

두 번째는 SMP에 신경세포체가 있고 위로 가서는 MP에 시냅스해준다. 세 번째는 MP에 신경세포체가 있다. 두 번째와 세 번째의 신경세포체를 부르는 이름이 intrinsic primary afferent neuron(IPAN)이다. 장신경총이 뭐냐고 물으면 IPAN이고, 뉴런집합이 어디에 있느냐면 SMPMP에 있다고 답하면 된다, 그리고 두 번째와 세 번째가 서로 연결되어 있다. 또한 세 번째 MP에서 나온 축삭이 SMP에서도 시냅스한다.

 

네 번째는 nodose ganglia와 대칭으로 있는 DRG(Dorsal root ganglia)에 신경세포체가 있다. 미주신경과 DRG를 동등하게 보고 그린다. 자율신경은 efferent로 운동성이다. 그런데 DRG는 감각성이다. 감각은 창자에서 온다. 어디로 가는가? DRG에서 곧장 가는 곳은 척수후근이다. 척수후근으로 들어오면 뿔처럼 나온 척수의 교감센터인 IML(intermediolateral nucleus)의 세포와 시냅스한다. 창자와 척수가 연결된 것은 이 그림을 그릴 수 있으면 답이 나온다. IML에서 시냅스하고서 척수를 나와서 시냅스하는 gangliasympathetic ganglia이다. DRGSpinal cordSympathetic gamglia의 삼각관계를 보여준다. 이것이 말초교감신경계이다. 여기서 헷갈리면 척수를 모르는 것이고, 척수를 모르면 브레인을 모르는 것이다. 다음은 MP에서 출발하는 뉴런(Intestinofugal neurons)Sympathetic trunk에 직보를 해 주고, 또한 MP 옆에 있는 다른 신경과도 속닥거린다. Sympathetic trunk에 있는 신경세포는 척수와 MP의 자극을 받아서 LM에 보낸다. 음식물을 밀어서 항문 쪽으로 보낼 때 신호가 왔다갔다해야 한다. 찌꺼기만 남았을 때 보내야 하는데, 어떻게 아는가? 끊임없이 만나 속닥거리면서 알려준다. “영양가 없으니 빨리 내보내하면, 속닥거려서 LM을 움직여 빨리 내보내고, “삼겹살이야 먹을 것 많아하면 천천히 하면서 LM을 조절한다. 그 소리를 다 듣는다. 감상해 보라.

 

소장벽에 있는 여러 가지 세포가 chemical로 소식을 보내면 브레인까지 연결된다. 창자와 브레인 연결이고, chemical이 뭐냐는 엄청 공부해야 한다. 미주신경에서는 소장세포에서 신호가 오면 뇌간(Brain stem)으로 보내는데, 감각성이다. 미주신경은 80% 감각성이고, 20%가 운동성인데, 80% 감각성을 수거하는 곳이 NTS이다. 두 번째 세포는 점막(mucosa)에 있는 Mechanosensitive neuron이고, 세 번째 세포는 Chemical and stretch sensitive neuron이다.

#2

Vagus가 어렵다. 1,2년 공부해서 모른다. 이번 그림은 Vagus 완결편이다. #1에서 장신경총이 있고, Vagus가 부교감, sympathetic ganglia는 교감이다. Vagus nerve80%sensory, 20%Motor이다. 감각성이라는 말은 신경이 모이는데, 말단은 피부, 근육에 박혀있고, 브레인으로 오는 afferent이다. 브레인에 모여지는 센터가 NTS인데, 무슨 정보를 갖느냐면, , 내장, 혈압이다. 내장은 뭘 말하느냐? #1이다.

 

운동성은 미주신경 10번이 Dorsal에서 나가므로 DMV(dorsal motor vagus)인데, 이 말의 불편함을 느껴야 한다. Dorsal은 척수에서부터 감각인데, 운동을 집어넣어 불편한 것이다. 그래서 학자들이 Dorsal은 대부분 감각성인데, 운동성이라고 하여 Dorsa motor라고 집어넣은 것이다. Dorsal Vagus는 부교감이다. 교감, 부교감은 자율신경을 말한다. 자율신경은 운동성이다. Dorsal에 있는 감각이 아닌 motor이다. 부교감이므로 에너지를 저장한다. 그래서 Dorsal vagus가 교감 이전에 진화되어 왔다.

 

교감-부교감쌍은 잘못된 개념이다. 교감과 부교감이 균형잡는 것을 안정적이라고 하는데 진화적으로 보면 그렇지 않다. 부교감이 먼저 나오고, 교감은 어류부터 나온 것이다. 접근과 회피가 감정의 뿌리라고 했는데, 접근이 교감이면, 회피는 부교감이라고 보는 것이 틀렸다. 모두 교감이다. 접근 보다 회피가 사회생활에 문제가 된다. 조금 어려운 사람 보면 말도 못하고 얼어붙는다. 한자로 경원시한다고 한다. 사회생활에 토론 못하는 것이 회피반응이고 신경을 엄청 쓴다.

 

부교감은 생명초기부터 있었다. 얼어붙는 것이다. 가만히 있는 것이다. 일상에서도 가다가 모른 체 하는 것이 얼어붙기이다. 우리는 항상 얼어붙는다. 우리는 피식자이기 때문이다. 얼어붙기 다음으로 진화한 것이 접근과 회피이다. 얼어붙기가 해동되어야 접근, 회피를 할 수 있는데, 이것이 교감이다. 얼어붙기 흔적이 남은 것이 부두교에서 저주를 주면 사람의 심장이 멎는다. 시험 때 되면 배탈나는 것도 얼어붙기이다. 얼어붙기가 왕성하게 일어나는 것이 방콕족이다. 일본 뿐 아니라 유럽에도 젊은 애들 1/10이상이 방 밖으로 안 나온다. 전 인류적 문제이다. 새로운 환경에 노출되는 것이 싫은 것이 원래 우리의 모드이고 얼어붙기이다. 그래서 일을 벌이는 사람들이 소중하다. 의외로 이 사람들이 적다. 10%가 안 된다. 되지도 않은 이유로 안 된다고 하는 사람이 대부분이다. 우리가 피식자이기 때문에 조금이라도 불리한 이유를 갖다 붙이고 안하려고 한다. 우리가 사는 환경이 항상 힘들어 방콕하고 싶은데, “뭐 좀 해 봐, 꿈틀거려보자는 사람들이 소중하다. 지금도 90% 인류에게 작동하는 것이고 조금만 어려워도 안 해 버린다. 그것을 깬 것이 위대한 사건이다. 교감이 출현했다.

 

교감에서 접근은 문제가 아닌데, 회피가 문제이다. 회피만 하면 사화가 안 된다. 사회를 구성해 산다는 것이 간단하지 않다. 먼저 회피반응을 극복해야 한다. 부교감은 얼어붙고, 교감은 도망가면 언제 모이는가?

 

나카자와 신이치의 <곰에서 왕으로>라는 책에서 단군신화의 비밀을 적어 놓았다. 환태평양 중심으로 된 지역에는 왜 고대국가가 나오지 않았는가? 이유는 곰에서 왕으로 안 되었기 때문이다. 큰 사회를 구성하는데 실패한 것이다. 단군신화는 좁은 지역에만 통용되는데, 그리스 신화는 에게해를 중심으로 모두 공유하며 왕국이 되었다. 단군신화와 그리스신화를 비교해보면 스케일이 게임이 안 된다. 그리스 신화를 공유한 민족들이 많아지고 인구집단이 많아져서 메소포타미아, 이집트, 로마 문화가 일어난 것이다. 그런데 환태평양 지역은 그렇지 못했다. 회피가 너무 강하다는 것이다.

 

어떻게 모이겠는가? ‘다미주이론의 핵심이다. DMV는 부교감이다. 가장 원초적인 것이다. 물고기부터 교감이 진화했다. 그런데 교감도 회피가 핵심이다. 그래서 언제 사회를 만드는가? 두 번째 vagus가 출현한 것이 polyvagus이다. 등쪽에 있는 Vagus 말고, 배쪽에 vagus가 출현했다. 그것이 ambiguus이다. 그 증거가 등쪽 Vagus가 심장을 잡아주면 심장이 멈춰서 죽는다. 그래서 배쪽 vagus가 심장억제를 다시 억제해서, 저주를 받아도 안 죽게 되었다. 또한 속도가 무지하게 빠르다. ambiguus에서 나오는 것이 크게 2가지인데, superior pharyngealrecurrent pharyngealvocal fold(성대)를 조절한다. Vocal fold 근육은 창자의 민무늬근과 다르다. 창자 연동운동은 천천히 움직인다. 그런데 성대는 msec로 움직여야 한다. 속도가 무지하게 빨라야 하므로, ambiguus에서 나오는 신경에는 엄청나게 미엘린이 감겨 있다. 진화적으로 나중에 출현했고 목소리를 만들었다. 언어를 통해서 사회화가 되었다. 다미주이론은 브레인 이론의 하이라이트이다. 이것을 철저히 이해하면 인간이 단체를 만들고 모여서 하는 것은 인간 정신활동의 최고에 있는 것이다. 사회를 구성한다는 것은 위대한 것이다.

 

우리 신경은 자율신경과 중추신경이 있다. 자율신경은 교감, 부교감이다. 어려운 개념이 부교감이다. 부교감은 7, 9, 10번 신경이다. 발생 때 보면 세 가지 센터는 따로 나와 있다. 이것이 NTS이다. 이제 박자세는 NTS ambiguus를 확실히 아는 단체가 되었다.

 

이것을 논문에 있는 자료를 찾아서 결정적 지식 그림을 그린다.

 

먼저 DMV(Dorsal motor vagus) 신경핵을 3개 그린다. 시냅스도 3군데 세포에서 하는데, 첫 번째 시냅스하는 곳이 창자의 민무늬근(smooth muscle)에 염주알 모양의 장신경이다. 두 번째도 창자의 민무늬근 신경에 박혔다. 꿈틀거리는 연동운동을 한다. 세 번째는 sub-mucous에 신경총에 박혀 있다. 모두 Vagus 운동성이다.

 

감각성은 장세포에서 올라와 NTS에 모인다. NTS에서는 브레인에 보고하고, DMV와도 주고 받는다. NTS도 감각성인데 미엘린이 감겨서 속도가 빠르다. 0.1초 만에 장 감각이 올라간다. 창자가 아프면 브레인에 빠르게 올라간다.

 

다음으로 Ventral vagus가 진화되어 나온다. ambiguus핵에서 나와서 DMV와 같은 fiber capsule로 들어온다. 그리고는 창자가 아닌 성대(vocal fold)로 간다. 성대 근육은 골격근과 비슷하다. striated muscle이다. 1초에 음소를 200개를 잘라낸다. Pb발음이 20msec 차이 밖에 안 난다. 굉장히 빨리 움직이는 근육이고, 빠르게 신경펄스가 갔다는 것이고, 그래서 Ventral vagus에는 미엘린이 감겨 있다. 이 전체를 부르는 이름이 Vagus nerve이다.

 

DMV에서 분비하는 것은 Ach인데, 장 신경세포 사이를 연결해 주는 myenteric plexus에서 분비하는 것은 VIP(vasoactive intestinal peptide)이다. VIP receptor가 브레인에 다 있다. VIP는 창자에서 나오는 가장 중요한 펩타이드로 28개 아미노산으로 되어 있다. 리셉터인 VIPRVPAC1, VPAC2, PAC1, PAC2가 있는데, 우리 브레인에 다 있다. 가장 많은 곳이 HIP, PFC, OFC이다. 우리 브레인의 가장 고등한 느낌, 기억, 감정, 의식, 워킹메모리, 언어전부 관여된다. 레셉터에서 작동하면 무슨 역할을 하는가? immunosuppression, anti-inflammation이다. 구체적으로 하는 일이 proplatelet으로 혈소판 생성을 도와준다. 뇌출혈 빨리 막아야 한다.

 

VIP가 브레인까지 간다는 것은 충분히 짐작할 수 있다. 심지어 창자에 박테리아가 만든 단백질, 잘못 접힌 것, β-amyloid, 파킨슨병의 α-Synuclein이 브레인에서 발견된다. 추적했더니 창자에서 그냥 간다는 것이다. 가는 방식이 프레온 단백질이 전파되는 양상과 비슷하다는 것이 핫 이슈가 되고 있다. 파킨슨병의 메인은 브레인이 아니고 창자이다. 미주신경 타고 간다. VIP가 브레인에 가서 염증을 줄여준다면 마이크로글리아와 연결이 된다.

#3

장하고 브레인과 연결을 마무리 짓는 그림이다. 브레인에서 neuro-immunology 핵심이 Hypothalamus이다.

 

Hyp에서 3가지가 나가는데, 먼저 pituitary에서 ACTH를 통해 Adrenal cortex로 가는데, 이것이 가장 근원이다. 물고기에 뇌하수체가 대부분이다. 여기서 시작했다. Adrenal cortex에서는 cortisol이 나온다. 창자에는 종주근(longitudinal m.), myenteric plexus, 횡주근(circular m.), submucosal plexus, 장상피세포층(mucosa)이 있고, 바깥에는 박테리아(microbiota)가 있다. Cortisolsubmucosal plexus에 있는 immune cell(B세포, T세포, 마크로파지)peyer’s patch에 작동한다. 또한 cortisol은 장상피세포에 곧장 작동하고, 박테리아층까지도 작동한다. 두 번째는 Sympathetic nerve system(SNS)adrenal medulla에 작동한다. 그러면 adrenalin이 나와서 혈관을 타고 전신으로 가서 장 전체에 영향을 미친다. 세 번째는 efferent nerveAcetyl choline을 장 신경에 뿌려준다.

 

지금부터는 박테리아에서 생긴 것들이 반격해서 온다. microbiota에서 나오는 대사산물이 중추신경계로 온다. 혈류(circulation blood)를 타고 간다. 첫 번째 들어오는 것이 SCFA(short chain fatty acid)이다. 음식찌꺼기를 박테리아가 분해하는 과정에서 생긴다. SCFAacetate, propionate, butyrate이다. propionate는 자폐증과 연결되어 좋지 않다. butyrate는 염증을 줄여준다. 두 번째는 cytokine이다. 세 번째는 tryptophan이다. tryptophan에서 5-HT가 나온다. Tryptophan pathway에서 indole metabolite가 나온다. 네 번째는 neurotransmitter가 나온다. 그 중 GABA가 대사산물로 나온다. 아마 Glutamate도 충분히 나올 것이다. 그러면 microbiota를 브레인이라고 해도 될 것이다. 이 네 가지는 혈류(systemic circulation)를 타고 브레인 전체에 영향을 미친다.

 

여기에 NTS를 집어 넣어본다. 장상피세포에서 시냅스하고 circular muscle에도 시샙스하여 브레인까지 올라가는 것이 nodose ganglion이고 NTS로 간다.

 

Indole의 분자구조는 오각형에 벤젠고리가 붙었다. Indoletryptophan에서 온다. Indole pathway 중 하나가 Kynurenine 분자인데, 여기서 석가탑 발굴하는데서 나온 안식향산이 나온다. 안식은 아라비아를 말하는데, anthranilic acid이다. 최근 브레인 뉴스에 anthranilic acid가 자폐증의 지표물질로 보고 있다. 내장에서 나오는 tryptophan에서는 5-HT가 나온다. 5-HT가 적게 나오면 anthranilic acid가 많이 나온다. 자폐증 애들 85%가 변비이다. 뭔가 잡힌다. 마이크로바이옴에 문제가 생기는 것이다. 문제가 생겨서 혈류를 타고 뇌로 간 것이다. 자폐증, 우울증, 틱장애가 같이 묶인다. 그래서 볼 일 잘 보는 사람이 최고다.

#4

창자에서 나온 케미컬을 브레인이 무슨 관계가 있다고 리셉터를 다 만드는가? 항원물질 등은 기껏해야 아미노산 수백 개 밖에 안 된다. 그런데 리셉트는 만들 때 더 공이 든다. 리셉터의 대표적인 GPCR(G protein-coupled receptor)같은 경우는 막을 7번 관통하는데, 아미노산이 1000개가 넘는다. 리셉터를 만든다는 것은 자원을 많이 써야 하는데, 왜 브레인 온갖 곳에서 VIP 리셉터를 만들어 놓는가? 아미노산 그렇게 많이 쓰면 분명 중요하다는 것이다. 브레인이라는 도시를 평화스럽게 요동 안치게 해주는 것이다. 가장 좋은 도시는 경찰이 할 일 없는 도시이다. 그것을 만들어주는 것이 VIP이다. 면역을 억제하고 염증을 낮추어 준다는 것, 이 말이 마이크로글라아의 균형을 잡아 준다는 것이다. 브레인이 건강하게 총명하게 잘 살아가는 브레인의 정의가 새로 내려진다. 결국은 면역력이 좋아야 한다. 신경면역학(Neuroimmunology)이라는 분야가 생겼다.

 

신경면역은 이 그림 하나로 느낄 수 있다. 브레인에 많은 혈관내피세포(endothelial cell)를 그린다. 혈관에 떠돌아 다니는 세포가 monocyte, macrophage가 있고 노화된 세포에서 나오는 인터루킨 계열의 펩타이드인 SASP(senescence-associated secretory phenotype)가 있다. 이들이 내는 물질이 inflammatory cytokineIL-1β, IL-6, TNF-α이다.

 

IL-1β, IL-6, TNF-α가 혈관내피세포 틈으로 들어오면 microgliaactivated microglia가 되어 가지가 많이 생기고 커진다. activate 되었다는 것은 pro-inflammatory가 되었다는 것이다. 그러면, activated microgliaIL-1β, IL-6, TNF-α를 분비한다. 그러면, 3가지 작용이 일어나는데, oxidative stress, protein aggregation, complement activation 이 일어난다. 브레인에서 activation이 일어나면 안 좋다. 이것이 모아지면 neuronal damage가 일어난다. 왜 면역성이 좋아야 하나? 브레인이 살아야하기 때문이다. 면역성이 나쁘면 브레인이 죽는다. neuronal damage가 일어나는 과정에서 IL-1β, IL-6, TNF-α를 더 많이 만들어내는 폭주가 일어난다.

 

OligodendrocyteIL-1β, IL-6, TNF-αcytokine에 의해 activation이 일어나면, dysregulated oligodendrocyte가 된다. 그러면, demyelination(탈수초화), gliosis(신경아교증)가 일어난다. 옛날 어른들이 피가 맑아야 한다는 말이 맞다. 한반도 상륙하는 감기에 다 걸리는 사람은 브레인이 성할 리가 없다. 몸이 건강하려면 피 속에 인터루킨이 적어야 한다. 누수(leak)가 생기는 것도 복합적이다. BBB에는 당연히 astrocyteend foot이 나가서 막아주는데, 여기에 갭이 생기는 것이다. 그러면 인터루킨이 뇌 속에 들어와서 마이크로글리아와 올리고덴드로사이트의 활성화가 일어난다는 것이다. 그러면 브레인이 멍청해진다. 감기 걸리고 아프면 머리가 뿌연 안개처럼 느껴지는 것이다. 항상 머리가 쌩쌩한 상태를 유지해야 한다.

 

Astrocyte가 인터루킨에 노출되어 activation이 일어나면 BDNF(Brain Derived Neurotrophic Factor), IGF-1(Insulin like growth factor 1)은 좋은 물질인데, 이들이 줄어든다. 그러면 astrocyte가 하는 일이 많은데, 원상회복(restoration)이 안 된다. astrocyte가 하는 일 중 대표적인 것이 end-foot이 혈관벽을 단단히 하여 누수가 생기지 않게 해주는데 문제가 생기면 혈관벽 누수가 알어난다.

 

혈관 안에서는 마지막에 ROS, cytokine, 그리고 지방세포가 분비하는 leptin, adiponectin Adipokine이 나온다. 또 급성으로 병이 났을 때 병원에서 금방 알 수 있는 지표인 혈중 CRP(C-reactive protein) 농도가 높아진다. 이때 CCell 이다. CRP는 단일물질이고 간에서 만든다. M1(macrophage-1)에서 분비되는 IL-6가 트리거 되어 간에서 대규모로 만들어진다. CRP5량체이고 monomer224개 아미노산이다. 각각의 monomer가 하는 역할이 밝혀졌는데, 그 중 하나가 FcgRantibody IgG를 읽을 수 있는 receptor이다. 혈중에 무지 많은 IgG가 와서 receptor에 꼽힐 때 꼽히는 부위가 FcgR이다. 꼽히면 세포 안에 온갖 작용이 일어난다. CRP는 간에서 외래 안 좋은 물질이 들어 왔을 때, 우리 몸의 면역이 항상 작동하는 것을 보여주는 수치이다. 혈액 1L1mg 이하가 되어야 하는데, 감염이 되어 3mg 이상이 되면 급성으로 간다. CRP가 박테리아에 버터를 바르는 옵시닌 작용을 한다. 그래서 감염되면 많이 만들어야 한다. CRP는 박테리아 세포벽에 달라붙는데, 세포막 인지질 그 자체인 phosphocholine에 선별적으로 붙는다. cholineacetylcholine으로 사용되는데, acetylTCA cycle에서 항상 나와서 부족하지 않는데, choline은 부족해진다. 살충제의 기작 중 하나가 choline을 만들어주는 효소를 stop시킨다. 그러면 근육이 stop한다.

#5

브레인 안에 있는 4개의 세포인 neuron, astrocyte, oligodendrocyte, microglia의 상호작용은 이 도표로 하나로 끝난다. 모두 사각형으로 그린다. Neuron은 세포막에서 축삭이 내려온다. 시냅스도 작은 사각형으로 그려준다. Oligodendrocyte는 미엘린을 감는 것이다. Astrocyte는 가지가 나와서 neuron과 상호작용하고, 메인 작용은 시냅스 전막과 후막을 에워싼다. 글루타메이트 독성 때문이다. 글루타메이트가 옆으로 새는 것을 막아준다. Microglia는 시냅스 가까이에 붙어서 문제가 된 시냅스를 뜯어 먹는다. 브레인 안에서 분 단위로 일어나고 있다.

 

브레인이 새록새록 건강하게 유지된다는 것은 기적같은 일이다. 그래서 대부분은 흐리멍텅하게 있다. 새록새록 하려면 많이 먹으면 안 되고, 기분도 좋아야 하고, 공부한 지식도 많아야 하고, 운동도 적당히, 인간관계도 원만히, 그리고 돈도 적당히 있어야 한다. 진짜 어렵다. 이것을 다른 말로 신체예산통제라고 한다. 이렇게 적절하게 되는 순간이 얼마 안 되는데, 그 시간을 점점 늘여가야 한다.

 

이 모델로 정신병을 다 이야기 할 수 있다. 다시 빼내보면 neuron의 시냅스의 전막과 후막, 시냅스를 막아주는 astrocyte, 옆에서 뜯어먹는 microglia가 있다.

 

알츠하이머는 끔찍하다. 80세 되면 세 사람 중 하나가 걸린다. AD(Alzheimer’s disease)이다. 전 인류가 점점 더 많아지고 있다. 지금 우리가 살고 있는 생활문화가 알츠하이머를 조장한다. 스마트폰 중독도 심각하다. 알츠하이머 protein aggregation은 두 가지 단백질로 일어나는데, 첫 번째 쌓이는 단백질은 Aβ plaque이다. 세포막에 Aβ 원물질인 APP가 박혀있다. 치매를 일으키는 부위는 아미노산 42개인 Aβ42인데, 시냅스에 무지하게 박혀 있다. 자르는 분해효소인 β 가위가 자르고 γ 가위가 자르면 Aβ42가 생겨서 알츠하이머로 간다. 그런데 α 가위가 자르고 γ 가위가 자르면 문제가 안 된다. 두 번째 쌓이는 단백질은 Tau tangle이다. 미소세관에 있는 PO32-가 많아지는 것이다. 타우 단백질 사이에 링크하는 것이 인산인데, 인산이 많아지면 aggregation이 일어난다. 이 두 가지가 노망의 원인물질이다. 왜 문제를 일으키는가? complement dependent microglia engulfment of pre and post synpase가 일어난다.

 

파킨슨병(PD, Parkinson’s disease)protein aggregation이 일어나는 단백질이 α-synuclein이다. 주 원인은 SNc의 도파민이 줄고, striatal(선조체)Glu 분비가 줄어드는 것이다. 이 과정에서 astrocyteengulfment of DA neuron debris를 하는데, debris(파편)안에 α-synuclein이 들어있다. 그러면 astrocyte가 본연의 업무를 못하면서 누수가 생겨서 브레인 안에 온갖 염증반응이 일어난다.

 

ALS(amyotrophic lateral sclerosis, 근위축척삭경화증)에서 문제 단백질은 TDP-43이다. ALS는 다른 말로 미국의 야구선수 이름을 딴 루게릭병이다. ALSmotor neuron이 죽어서 운동을 못한다. 진행되면 중추신경이든, 말초신경이든 시냅스가 줄어든다. Glutamate 불균형과 관계가 있다.

 

MS(multiple sclerosis, 다발성경화증)BT세포의 activation이 일어나 생기는 자가면역질환으로 미엘린 수초가 풀려 버린다.

#6

Astrocyte가 하는 일을 그려본다. 개념적으로 중요한 그림이다. Astrocyte end-foot이 시냅스에서 glutamate가 유출되는 것을 잘 막아 주어야 한다. end-foot에 채널이 있어 glutamate가 넘치는 것은 회수해 주어야 한다. 낮 동안에 깨어 있을 때 정상적으로 하는 일이다. Astrocyte wake gene396개로 단백질을 많이 만들어 촘촘하게 막아준다는 것이다. 그런데 잠 잘 때는 astrocyte가 농띠를 쳐서 안 막아준다. 그럴 이유가 있다. 뇌척수액이 흐르는 공간을 마련해주는 것이다. 시냅스에도 후막이 극단적으로 줄어들어 공간이 많이 확보가 된다. 그러면 glutamate가 대량으로 누출된다. 이런 과정에서 브레인에서 씻어내는 것이다. Astrocyte sleep gene55개로 1/6로 줄어든다.

 

Astrocyte wake는 학술적으로 Less heterosynaptic transmission으로 Glu 청소가 증가하고, glymphatic flow는 줄어든다. Astrocyte sleepmore heterosynaptic transmission이 일어나고 Glu 청소가 줄어들고, glymphatic flow는 증가한다. 정상상태에서 이러한 리듬이 있다. 그런데 이러한 리듬에서 벗어나면 병리적 증상이 일어난다.

 

마무리를 하면, 첫 번째 앞으로 VIP를 더 공부해야 한다. 브레인에 receptor가 무지 많다는 것이다. 두 번째는 언어까지 만들어지는 미주신경 이야기 했고, 세 번째 혈류를 타고 누수되어 생기는 문제, microglia, astrocyte, oligodendrocyte activation이 일어나면 안 된다는 것이다. activation이 일어나면 단백질 aggregation이 일어나서 4가지 정신병이 일어난다. 밤낮의 브레인 볼륨이 달라진다. 밤에 잠을 푹 자야하는 이유는 lymphatic flow가 많이 일어나서 타우 단백질을 씻어내야 한다. 낮 동안에는 Glu를 잘 막아주는데, 일생동안 Glu가 과다분비되는 직업에 노출되면 어떻게 되겠는가? Glu 균형을 잡아주기 어려워 루게릭병이 걸린다.