5 (2021.06.27) 리보오스 세계(Ribose world)

 

#0

기억하기 어렵다. 초등학교 시절 감정 묻은 기억도 남은 것 몇 개 안된다. 그런데 감정 안 묻은 과학적 지식은 금방 기억 안 난다. 구아니과 ATP 분자식 언제든지 그리기 쉽지 않다. 오늘 정확히 1가지만 가지고 응용이 12개가 된다는 것을 가지고 가면 된다. 어떤 단어를 만나면 기독교는 아멘’, 불교는 합장3’, 생물학은 오 마이 리보오스이다.

 

리보오스가 12아들을 낳는 과정을 보자. 왼쪽 어깨에 4아들, 오른쪽 어깨에 6아들, 왼다리는 0, 오른다리는 2아들이다. 642=48가지 경우의 수이다. 왼쪽 어깨는 1,2,3 – 4 mono-, di-, tri-phosphate 그리고 띄우고서 ADP이다. 오른쪽 어깨에는 1,2,3,4, - 5, - 6으로, A,G,C,U – T, -Nicotine amide이다. 오른다리는 1,2 H, OH 그리고 acetyl이다. 왼다리는 쓰지 않는데, 더 중요한 RNA 사슬을 만든다. 리보오스는 주어 “I”이다. 주어를 생략하고 이야기하는 경우가 많으니 그간 잘 드러나지 않아 헷갈렸다. 거대한 리보오스 세계(Ribose world)이다.

 

노화의 이야기는 리보오스만 정확하게 알면 된다. 리보오스는 칼이 4개이다. 칼은 산소이다. 가장 잘 쓰는 칼이 오른다리 칼이다. 오른다리 칼(O)을 칼집에 넣은 것(de-oxy)DNA, 쉬고 있는 RNA이다. OH와 공유결합(O-H)을 하고 있다가 H+가 떨어져 나가면 O-가 되는데, 이때의 전자 2개가 칼 역할을 한다.

 

ADP-ribose 개념이 암을 정복하는 개념이다. DNA, RNA가 아닌 기본단위로 나열하는 또 다른 방식이다. 여기서 Sirtuin(SIRT) NAD+로 들어갈 수 있다. 오른팔에 Nicotinamide가 붙고, 왼팔에 ADP 전체가 붙어서 수십 개가 연결된다. 게임의 룰이 달라진다. 1차대전 참전병사와 2차대전 참전병사가 혼재되어 들어가 싸우는 전쟁터가 후성유전학이다. , 치매, 미토콘드리아 문제 다 연결되어 있다.

 

핵의 인에서 splicing과정이 일어난다. rRNA에서 SSU(40s), LSU(60s)가 만들어질 때, snRNP가 공사을 하는데, 타워크레인이 있어야 고층빌딩을 지을 수 있다. 바로 타워크레인 역할을 하는 것이 ADP-ribose이다. 유전학(Genetics)50층 건물 정도 짓는 것이라면, 후성유전학(epigenetics)300층 건물을 짓는 공사이다. 왼쪽 어깨에 ADP, 오른쪽 어깨에 NAM, 오른다리에 acetyl기가 붙는 후성유전학 70개 조합의 느낌을 가질 수 있다면 노화와 죽음을 정확히 이해할 수 있고, 그러면 다시 젊어지는 길을 발견할 수 있다. 무수한 조합은 헷갈린다. 그러나 주어 ribose만 찾으면 된다. Ribose40억년전부터의 RNA World의 몸뚱아리 본체이다.


#1

AIDS백신은 환자가 나온지 40년이 지나도 못 만드는데, 코로나백신은 1년만에 생산하였다. 이유는 이다. 경제논리가 들어가면 폭발적으로 발달한다. 항암제는 돈이 되는 분야이다.

 

야마나카(Yamanaka)2006~2007년 연구가 5-6년 지나서 2012년에 노밸상을 받았다. 세포를 젊게 해주는 전사조절인자 단백질 4가지(C-Myc, Klf4, Oct3/4, Sox2)Yamanaka factor라고 한다. 노화된 성체 피부세포를 떼어내어 이 4가지 효소에 담그었더니 줄기세포(stem cell)가 되었다. 엄마 태 속의 세포로 되돌아간 것이다. 이 놀라운 사실이 과학에서 원리적으로 확립이 된 것이다.

 

C-Myc는 종양유전자이다. 리쿠르팅(recruiting)을 하여 Acetylase-복합체를 불러와서 DNA사슬을 풀어준다. 그래서 이것만 작용하면 암(tumor)이 된다.

 

히스톤 단백질 H3 27번째 아미노산(H3K27) Lycine(K)R기가 CH3-CH3-CH3-CH2-NH3+ 로 사슬이 길게 꼬리처럼 나오고 (+)전기를 띤다. DNA(-)전기를 띠므로 Lycine 꼬리가 DNA에 붙어서 DNA가 풀리지 않고 안정화가 된다. 그런데 acetylase가 작동하면 K27과 결합해서 전기중성이 되고 그러면 DNA가 풀려서 암이 걸리게 된다. 살아가려면 적당히 DNA를 풀고 잠그어야 한다. “Right time, Right place”이다. 스위치를 온/오프 하는 리듬이다. 스위치가 전사조절인자이다. 유명한 SIRTdeacetylase로 스위치를 오프한다.

 

Klf4 P53을 억제하고, 노화(senescence)와 세포자살(apoptosis)을 억제한다. Oct3/4Klf4가 함께 작용하면 nullipotent가 되고, 여기에 Sox가 작용하면 유도된 다능성 줄기세포(induced pluripotent stem cell, iPSC)’가 된다.


#2

리보오스는 탄소가 5개인데, 5번째 탄소는 굽어진 왼쪽 팔에 있다. 그래서 RNA가 나선으로 꼬이게 된다. 산소(O)칼이 붙는데, 머리의 산소는 양쪽에서 붙들고 있으므로 쓸 수가 없다. 그래서 총 4개의 칼이 붙어 있다. 칼은 자름으로써 새로운 결합을 시킨다. 칼이 곧 RNA world로 칼을 휘두르며 살아간다. 한쪽 칼을 잘라낸 RNADNA이다. 유전학은 리보오스의 팔과 다리에 30개 경우의 수로 펼쳐진다.

 

박카스를 먹으면 힘이 나는 이유가 nicotineamide(NAM)20mg 들어가 있다. NAMVit B3 또는 니아신(niacinamide)’으로도 불린다. 리보오스의 왼쪽팔에 ADP가 붙고, 오른쪽 팔에 NAM이 붙으면 NAD+가 된다.  

 

리보오스의 왼쪽팔에 Adenine, Guanine, cytosine, uracil(in RNA), thymin(in DNA)의 염기가 붙는 것이 유전학(genetics)이다. Uracil에서 Cytosinethymine으로 갈 수가 있고, Cytosine에서는 5-methyl-Cytosine으로 갈 수 있다. 5-Methyl-Cytosine에서는 thymine으로 갈 수 있다.

 

Methyl-CytosineDNA methylation이라고 하는데, 생체시계이다. 고향으로 돌아갈 때 가이드가 된다. DNA17%를 차지하는 LINE1 부위의 methylation이 노화의 정도에 따라 다르다.


#3

TET(Ten-eleven translocation)Cytosine methylation에 관여하는 효소이다. <노화의 종말> 저자 싱클레어 교수는 TET가 젊어지는데 관여하는 효소일 것으로 추정하고 있다. 암을 극복하는 과정에서 꽃 피우는 것이 노화의 극복이다.

 

CytosineDNMT(DNA methyltransferase)에 의해 SAMSAH가 되면서 5mC(5-methyl-Cytosine)가 된다. 5mCTET가 작용하여 5hmC(5-hydroxy-methyl-Cytosine)가 된다. 5hmCTET가 작용하여 5fC(5-formyl cytosine)이 된다. 다시 TET가 작용하면 5caC(5-carboxyl cytosine)이 된다. TDG(thymine DNA glycosylase)BER(base excision repair glycosylase) 효소가 동시에 작용하면 carboxyl기가 통째로 잘려지며 다시 Cytosine이 된다.

 

부모의 염색체 반쪽이 정자와 난자가 되어 합쳐져서 수정난이 되면 부모로부터 받은 DNA-methylation 부위가 일부만 남기고 떨어져 나간다. 그렇게 태아의 줄기세포가 되고 성장하여 세상에 태어나면 자신이 사는 인생에 따라 methylation이 순차적으로 일어나고 그것이 노화의 과정이다. DNA에서 메틸기를 제거할 수 있다면 다시 줄기세포가 될 수 있지만 한번에 제거하면 암세포가 될 수도 있다. Yamanaka factor를 사용하여 메틸기를 역순으로 순차적으로 제거 하려면, 그 순서정보가 기록되어 있어야 한다. 그 정보기록판이 TET일 것으로 추정하고 있다. 노화관련 지식을정확하게 이해하고 음식, 행동, 생각, 태도, 신념 등 생활습관을 포함한 나의 삶을 총체적으로 다시 디자인할 수 있다면 젊음으로 되돌아갈 수 있는 가능성이 있다. 내 생활 모든 것이 디지털 정보로 다 찍혀있다.


#4

우리가 음식을 먹으면 피루부산이 되어 미토콘드리아로 들어와서 TCA회로를 한바퀴 돌면 NAD+4분자 나온다. NAD+는 태양 에너지에서 얻은 전자 2개를 결합하여 NADH가 되어 전자전달계로 가서 전자를 내 놓으면서 에너지를 만든다. NAD+ 농도가 사람마다 다르고, 상태와 연령에 따라 다 다르다. 늙고 피로하고 정도는 NAD+ 농도와 관계된다. 유아기 NAD+100%라면 50대가 되면 50%, 80대는 10% 밖에 안된다. NAD+를 인위적으로 직접 넣어주기 어렵다. 예전에 양조장에서 포도주 발효할 때 사용했던 화공약품이기도 했다.

 

NAD+는 리보오스이다. 리보오스는 곧 RNA world이다. 중간물질이 NR, NMN이다. 싱클레어 교수는 NMN에 한 표 던진다. NAD+ 관련 보조식품 마켓이 형성되어 있다.

 

Ribose nicotineamide(NAM)가 오른팔에 붙은 것이 NR(nicotineamide riboside)이다. NRNRK(NR kinase)로 인산(PO32+)이 리보오스 왼쪽팔에 붙으면 NMN(nicotineamide mononucleotide)이 된다. 또한 NAM(Nicotinamide)에서 NAMPT(Nicotinamide phosphoribosyltransferase)가 작용해도 NMN이 만들어진다. NMNAMPNMNAT(NMN adenylyl transferase)와 작용하여 결합하면 NAD+(nicotineamide dinucleotide)가 된다. NAD+ Ribose의 오른팔에 NAM, 왼팔에 ADP가 붙은 구조로 볼 수 있는데, 이로써 ADP world가 열리게 된다. ADP는 세포에서 단백질 공사하기 위한 타워크레인 기본단위이다. ADP ribose tree가 연결되면 300층 빌딩도 지을 수 있다.

 

NAD+를 세포에서 양을 많게 해야 한다. NADSIRT NADa(NAD acetylase)가 작동하면 NAM2'-O-acetyl-ADP-ribose로 분리된다. SIRT은 에세틸화(Ac)3가지 단백질(PGC1-α, P53, Foxo1)의 아세틸기(Ac)를 떼어서 NAD에 붙여주는 역할을 한다. Acetyl COCH3로 약자로 AC라고 쓴다. 2'-O-acetyl-ADP-ribosePARPs(Poly (ADP-ribose) polymerases)가 작동하면 ADP-ribose가 된다.

 

ADP-ribose가 계속 자라는 세계이며 타워크레인이 된다. 단백질에 PARPs n개의 NAMn개의NAD가 작동하면 단백질에 linear PAR(Poly ADP ribose)Branched PAR가 만들어지고 핵심 DNA주변에 매트처럼 깔려서 빌딩을 짓게 한다.


#5

NAD world RNA world의 실질편이다. 백색지방조직(White adipose tissue, WAT), (liver), 골격근(Skeletal muscle), (brain), 췌장(Pancreas), 기타조직(other tissue)NAMPT 효소가 있다. NAMPT는 백색지방조직에 가장 많은 양이 있는데, 조직내부에 있는 iNAMPT는 조직내부에 NAD를 생성하고 SIRT과 함께 동작하면 지방산 동원(fatty acid mobilization)이 된다. 백색지방조직에 풍부한 NAMPT는 조직외부로 공급되어 eNAMPT가 되고, 조직외부의 NAM에 작동하여 NMN을 생성한다. 조직외부에 생성된 NMN은 다시 각 조직으로 공급된다. 간조직에서 생성된 NADSIRT과 동작하여 탄수화물과 지방 대사를 한다. 골격근조직에 생성된 NADSIRT과 동작하여 β-oxidation을 한다. 뇌조직에서 생성된 NADSIRT과 동작하여 뇌신경보호기억(neuroprotection memory)에 관여한다. 췌장조직에 생성된 NADSIRT과 동작하여 인슐린분비에 관여한다.


#6

서투인(SIRT)1~7까지 있는데, 1, 6, 7은 핵(nucleus) 속에 있다. 특히 7은 핵속의 인(nucleolus)에 있다. 2는 세포질(Cytosol)에 있고, 3,4,5는 미토콘드리아에 있다.

 

신경세포의 아세틸화 된 타우(Tau-Ac)단백질에 SIRT1이 동작하여 타우(Tau)의 아세틸기(Ac)가 떨어져 나가고, NAD가 아세틸기(Ac)를 받아 NAM2'-O-acetyl-ADP-ribose로 분리된다. 다시 Ubiquitin-ATPE1, E2, E3 효소가 동작하면 타우단백질에 유비퀴틴(Tau-Ub)이 붙어서 단백질 소각장으로 이동하여 아미노산 구슬로 분해되어 다시 재활용이 된다. 만일 소각장으로 못 가면 타우단백질이 겹겹이 얽혀서(tangled) 노화의 원인이 된다.

 

신경세포막에 박혀있는 APP(amyloid-β protein precursor)α-secretase가 작동하면 세포 밖의 Aβ(β-amyloid)의 농도가 낮아진다. 그러나 βγ-secretase가 작동하면 Aβ42가 만들어지고 이는 NF-Kβ(Nuclear factorkappa β)를 촉진하는데, SIRT이 세포밖에서도 작동하여 NF-Kβ를 억제한다.

 

세포핵에서는 ROCK-I(rho-associated, coiled-coil-containing protein kinase-1)의 유전자발현을 억제하고, ADM10(A Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 10)의 유전자가 발현하도록 하여 α-secretase를 만들어낸다.


#7

염색체(chromosome)의 바깥쪽은 이질염색질(hetero chromatin)로 히스톤단백질에 단단히 감겨져있어 전사되지 않는 부위로 A, T가 풍부하다. 안쪽은 진정염색질(euchromaitn)로 느슨하게 감겨있어 전사가 잘 되는 영역으로 G, C가 풍부하다. 뉴클레오솜(nucleosome)은 히스톤단백질에 DNA가 감겨져 있는 부위인데, 진정염색질의 뉴클레오솜 사이의 DNA가 노출되어 있는 길이가 200NT이다. lncRNA200NT 이상의 길이를 가진 것으로 진정염색질의 노출된 200NT DNA에 붙어서 sense, antisense, bidirection, interonic, intergenic 기능을 한다.

 

또한 lncRNA는 전사를 위해 갖다 붙이는 모든 것(signal, guide, decoy, sponge, Scaffold)에도 관여하는데, 신호(signal)를 보내서 다가 온 단백질을 데리고(guide)와서 유전자 앞의 프로모터에 앉히기 위해 이미 앉아 있는 단백질을 유인하여(decoy) 나가게 하고, 프로모터에 앉힌 단백질들의 발판(Scaffold)이 되어 고정시킨다. 또한 circle RNA를 만들어 굴리면서 상보결합으로 주변의 흩어져 있는 RNA조각들을 스폰지(sponge)가 물 흡수하듯이 정리한다.

 

뉴클레오솜의 노출된 히스톤단백질의 꼬리 부위를 히스톤코드(histone code)라고 하는데, 후성유전학의 Histone modification이 일어나는 부위이다. 히스톤 단백질을 구성하는 아미노산 Lysine(K) methylation, acetylation, ubiquitylation, sumoylation Arginine(R) methylation, Serine(S) phosphorylation, Threonine(T) phosphorylation, Proline(P) isomerization이 일어난다.