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지난 4강 내용 복습하면, 첫 번째 그림은 신피질에서 운동출력인데, 피질척수로 빼고 전정척수로 medial part와 lateral part이다. medial part는 하행은 어깨와 팔의 균형조절, 상행은 3,4,6번 눈동자 움직이는 신경을 조절한다. 이것이 Medial Longitudinal Fasciculus를 형성한다. 적핵에서 교차하는 것은 ventral decussation, 상구에서는 dorsal tegmental decussation이다. 교뇌와 연수의 그물핵에서도 교뇌그물척수로, 연수그물척수로가 나온다.

두 번째 그림은 retina와 관계되어, TST가 3, 4, 6, 11번 신경으로 가고, 척수에서 올라가는 것은 STT이다. SN, tegmentum, RN, Cerebellum, medial accessory olivary, Pontine N. 다 간다. 본다는 시각적 정보가 균형감각 뿐만 아니라 눈동자 돌리는 것, 모든 것과 링크되어 있다.

세 번째 그림 소뇌는 3가지 그림으로 끝낸다. 전정소뇌가 가장 중요하다. 어떤 운동을 한다는 전제조건은 균형이다. 다음은 고유감각이다. 손발의 모든 위치를 시청각도 아닌 것으로 아는 것이다. 다리 쪽에서 오는 클라크 기둥이 PSCT(posterior spinocerebellum tract)로 가는데, 우리 브레인 전체에서 가장 굵은 신경로이다. 속도가 가장 빠르다. 이 고유감각은 우리가 의식하지 못한다. 다음은 central tegmental tract이 중요한데, RN의 parvo cell에서 온다. 특히 호모 사피엔스에 발달 한 것이다. 이것 때문에 우리는 제트기도 운전하고 기타도 치고, 곡예도 한다. 정교한 운동학습이 일어날 수 있는 tract이고, 하올리브핵으로 들어간다.

연수의 하올리브핵(IO)과 소뇌 심부핵의 DN(dentate n.)과 중뇌의 RN(red n.)을 잇는 삼각형을 부르는 고유명사가 있다. 인간이 도구를 쓰고 새로운 운동출력을 하는 곳이다. 인간이 축구를 하든, 기타를 치든, 새로운 고난이도 동작을 하는 것, 즉 연습을 할 수 있게 한다. 연습을 할 수 있는 동물은 지구상에 인간밖에 없다. 자전거를 연습하고, 자동차 운전을 연습했다. 인간은 일화적 사고와 구성적 행동을 결합하여 상상 속에 있던 것을 실현시키는데, 가장 중요한 것은, 올림픽에 나가든, 출력을 내 보내야 하는데 그때 일어나는 현상이다. Parvo cell은 걷거나 뛰거나 하려고 진화한 것이 아니다. 그래서 인간은 반도체까지 만들어낸다. 인간이 만든 도구가 상상을 초월한다. 모든 것을 만들어 낸 것은 RN의 parvo cell, DN, IO의 삼각형이다. 인간을 만들어 준 삼각형이다. 동물은 거의 없다. 동물은 연습한다는 개념이 없다. 인간만이 연습한다. 그리스 연설가는 혀가 짧아 발음이 잘 안되었다. 발음을 정확히 하려고 자갈을 물고 연습했다. 그런 것을 연습이라고 한다. 수학문제 풀고, 어려운 개념은 연습을 해야 한다. 복잡한 단계 중 고난이도를 모른다. 병목현상이다. 5-10%가 어렵다. 그것을 따로 떼 내어 연습해야 한다. ‘맥락분리’라고 한다.

하올리브핵에는 10hz의 oscillation이 있다. 새로운 학습을 할 때는 특별한 파형이 나온다. 그래서 뭔가 되고 싶으면 특별한 연습을 하라는 것이다. 특별한 연습을 한 사람을 전문가라고 하고, 행동을 “잘 했다”고 한다. 일 시켜보면 안다. 뻔질나게 하는데 제대로 일이 안 돌아가는 사람이 있는가 하면, 조용한데 일 맡기면 흔적없이 하는 사람이 있다. 차이가 연습에서 난다. 연습을 잘 하려면 엄청나게 많은 예측을 해야 한다. 오랫동안 생각해 봐야 한다.

소뇌는 운동을 하는 기관이 아니다. 얼마 전 체육과 전공학생의 이메일을 받았는데, 답변을 달아 달라는데, 타이핑에 시간이 너무 많이 걸린다. 그래서 전화번호 알려달라고 했다. 팁으로 누군가에게 메일 보낼 때 궁금한 것 있으면 전화번호 적어 보내라. 편할 때 전화할 수 있게 해야 한다. 그러면 많은 것을 알려 줄 수 있다. 메일 보낼 때 매번 핸드폰 번호를 적어 보내야 한다.

네 번째 그림은 시상하부이다. 뒤쪽 posterior nucleus는 체온을 유지하는 곳이다. 몸을 떤다는 것이다. 앞쪽 preoptic nucleus는 체온이 과열될 때 식히는 곳이다. 앞쪽과 뒤쪽이 반대이다. 바깥을 감싸는 가장 큰 lateral 핵은 교감핵이다. 교감핵은 뭘 먹어서 에너지를 올려야 한다. 고장나면 에너지를 못 올리니 식욕이 떨어져 굶어 죽는다. 가운데 VM(ventro medial n.)은 부교감이다. 에너지를 쌓는다. 에너지 쌓는 센서가 고장나면 얼마나 쌓았는지 몰라서 배 터져 죽는다. 포만중추라고 한다.

Want와 Like의 차이는? Like는 진행이 되면 dislike와 만난다. 그래서 스톱한다. 아무리 맛있는 음식을 주어도 배가 부르면 스톱한다. Want는 돈 같은 것이다. 음식물 중에도 Want가 있는데, 설탕이다. 설탕은 주는 대로 더 찾는다. 그래서 조심해야 한다. 모든 포유동물이 설탕을 원한다.

다섯 번째 그림은 시상이다. 여섯 번째는 시상하부 전체 연결이다. 시상하부는 그림4와 6으로 끝난다. 소뇌는 그림3의 3가지 그림으로 끝나고, 시상은 그림5가 일반적이다. 이번 4강에서 브레인의 30%가 깔끔히 끝났다.

오늘은 면역으로 들어간다. 어렵다. 생물학 전반 공부해보면 브레인은 쭉쭉 나가면 되는데, 면역을 감 잡으려면 분자세포생물학 학부 수준을 넘어서야 한다. DNA, mRNA, 리보솜 과정을 조금이라도 헷갈리면 생물학 못한다. 면역학이 어려운 이유는 DNA에서부터 단백질 만드는 과정을 안 헷갈릴 수 있어야 한다.

면역학에서 중요한 것은 림프조직인데, 1차 림프조직은 골수, 흉선이고, 2차 림프조직은 lymph node이다. 소장의 lymph node가 peyer’s patch이다. 림프조직은 싸우는 기관이다. 내 바깥에서 들어오는 단백질과 싸운다. 박테리아, 바이러스, 알러지, 기생충, 유해물질 등이다. 외부에서 들어오는 내 몸에서 만들어지지 않는 모든 것을 부르는 이름이 antigen이다. antigen과 antibody가 의외로 헷갈린다. antigen과 antibody를 머리 속에서 계속 되뇌어야 한다. antigen은 항원 antibody는 항체이다. antigen에 대항하여 내 몸에서 만들어 낸 것이 antibody이다. 구체적으로 antigen이든 antibody이든 단백질이다. 그래서 단백질 만드는 과정만 알면 면역이 안 어렵다. 비유하면 미분이 어렵지 않으나 분수가 어려워 미분을 못한다.

antibody를 만드는 세포는 단 하나 B세포이다. B라는 세포가 만들어 자기 몸에 붙이고 있는 항원을 인식하는 수용체의 이름이다. B세포가 만든 수용체가 붙어 있을 때는 BCR(B cell receptor)이라고 한다. BCR이 B세포를 떠날 때 antibody라고 한다.

군대는 두 군데에 있다. 전쟁 상황에 딱 맞다. 전쟁 일어나기 전에는 경찰이 치안을 담당한다. 군인은 강도 잡는 것이 아니다. 역할이 다르다. 군인 역할이 B세포, 일상에서 강도 잡는 것은 T세포이다. 경찰에서 형사와 순경이 있는데, 형사 역할을 하는 것이 Th이다. 직접 잡는 경찰이 Tc이다. Th와 Tc를 구분하지 못하면 면역학을 할 수 없다. Th와 Tc는 어떻게 만들어지는가? 훈련소 가면 사병과 하사관으로 나뉘어진다. 하사관이 Th세포이다. Th는 직접 총을 쏘지 않는다. Tc가 직접 총을 쏜다.

이 모든 문제를 어떻게 보아야 하는가? 100년 전 현미경이 나와서 피 중에 알갱이가 지나가는데, 빨강 알갱이는 적혈구, 나머지 희뿌연 것은 백혈구라고 했다. 적혈구는 산소운반으로 제켜두고, 백혈구가 온갖 일을 하는데 잘 모르겠으니 구분해야겠다고 생각하고, 현미경으로 봐도 구분이 안 되니 어떻게 하겠는가? 백혈구 속에 B와 T세포, NK세포, Macrophage, Mast세포가 있는데, 다 비슷하다. 어떻게 구분하겠는가? 진도 나가기 전에 이런 것을 가지고 고민해보면 어느 순간 공부가 확 되면서 안개가 걷히면서 “이래서 그랬구나!”하며 아는 순간이 온다. 그렇지 않고 안으로 들어가면 헷갈린다. 학자들이 고민했다. 지금도 현미경으로는 B와 T세포가 구분이 안 된다. 그래서 ‘분자세포생물학’이 필요하다.

백혈구를 ‘분자세포생물학’으로 정밀하게 들여다보니 막에 뭔가 박혀있다. TCR이 박혀 있으면 T세포, BCR이 박혀 있으면 B세포이다. Th와 Tc는 어떻게 구분하는가? T세포에는 TCR이 있고 사이드로 단백질이 박혀 있는데, CD4가 있고 CD8이 있다. T세포가 훈련받는 과정에 붙이는 분과별 견장이라고 생각하면 된다. 견장 2개가 동시에 나오면 DP(double positive)라고 하고, 견장 2개가 동시에 없으면 DN(double negative)이라고 한다. 견장 하나면 SP(single positive)라고 한다. CD8, CD4 둘 중의 하나이다. 당연히 TCR은 기본으로 있다. CD4가 있는 세포를 Th라고 하고, CD8이 있는 세포를 Tc라고 한다. Th와 Tc는 모두 SP이다.

다음 단계는 논산훈련소에서 나와서 군인이 되어 이등병 계급을 달아 줄 때, 적하고 아군을 구분하는 것을 알려준다. 아군을 죽이면 안 된다. 이 개념이 중요하다. Tc에게 “우리 편을 죽이지 마라”는 훈련을 시키는데, 이 개념을 “Self-Tolerance SP”라고 한다. 훈련소에서 최종적으로 소총을 주고 현장배치할 때 이것을 확정한다. 모두 T세포다. Tc는 CD8, Th는 CD4인데, 모두 단백질이다. 단백질 모르면 생물학을 할 수 없다.

생물학을 다 하고 나면 너무 간단한데, 통과하는 과정에 헷갈린다. 생물학에 관련된 질문에 무조건 단백질이라고 답하면 80점 맞는다. 두 생물학 교수가 논쟁할 때 하나도 몰라도 끼어 들 수 있는 방법은 이야기 듣다가 “그것도 단백질이요”하면 된다. 뭐 저런 인간이 있어 하다가, 10분 있다가 불쑥 “그것도 단백질이요” 하고, 또 자다가 벌떡 일어나 “그것도 단백질이요” 하면 기본 80점 맞는다. CD8이니, 4니 하면, “시끄러워 그것도 단백질이야”하면 그 사람 학위 줄 수 있다. “입 닥쳐 단백질이야!”하면 된다. 꽃가루 알러지 뭐 하면 “그것도 단백질이야” 하면 된다. 그러면 100점은 아니더라도 80점이다. 무조건 살아 있는 존재는 단백질이야 하라. 그러면 이긴다. CD4, CD8에 속지 마라, 단백질일 뿐이다.

모든 세포는 동일한 DNA를 가지고 있어 다 만들 수 있다. 심장세포에도 털이 날 수 있다. 다만 그 유전자를 발현 안 시킬 뿐이다. Th 세포는 CD4라는 유전자를 발현시킨 것이다. 다른 세포는 발현시키지 않았을 뿐이다. 생명은 뭐든지 다 할 수 있는데, 안 하는 것이다. 못해서 안하는 것이 아니다. 박테리아, 바이러스를 무시하면 안 된다. 못해서 안하는 것이 아니고 단지 안 할 뿐이다. 진짜 중요한 개념이다. 인간이라고 위대하다는 개념이 깨진다. 박테리아도 다 할 수 있는데 단지 안 할 뿐이다. 우리 몸의 근육세포를 액틴과 미오신 필라민트 밖에 안 만드는 고기 덩어리라고 생각한다면, “너 지금 신경세포가 잘 났다고 나 근육세포를 얕잡아 보는데, 나는 단지 사랑이니, 생각이니, 번잡스러운 것 안 만들 뿐이야”라고 할 것이다. 왜 안 만드냐고 물어보면, “시끄러워! 귀찮아서 안 할 뿐이야!”라고 할 것이다. 다 할 수 있다. 모든 세포가. 이런 것을 깨닫고 나면 진정 자연을 만난다. 단백질을 놓치면 안 된다. 단백질일 뿐이다. 종류가 10만 종류가 넘는데, 그 중 CD4, CD8이 있는 것이다. 모든 세포가 만들 수 있는데, 다만 안 만들뿐이다. “그럼 왜 어떤 세포는 만들고 어떤 세포는 안 만드는가?” 물으면, “그것은 상황에 따라 그런거다”라고 답하면 된다. 그것을 맥락이라고 한다.

T세포를 훈련하는 흉선, 정확히 논산훈련소이다. 이등병 계급장을 달 때 까지만 알면 된다. 달고 나면 하는 능력이 딱 하나이다. 우리 편은 안 죽이고 들어오는 모든 것은 찔러 죽인다. Tc는 이것으로 끝난다. 흉선에 있다. 전쟁은 틀리다. 전쟁이 일어나는 장소가 림프절이다. “말섰다”고 한다. 편도선 붓고, 가랑이 사이 붓는 것이다. Germinal center가 커진 것이다. Germinal center에 주로 B세포가 있다. 림프절은 전쟁터이다. 훈련소와 전쟁터만 정확히 이해하면 면역은 감 잡을 수 있다. 먼저 전쟁을 하려면 병사가 있어야 하니, 병사를 만드는 곳이 흉선이다.

#1

흉선(thymus)도 사각형으로 그리면 된다. 점선을 하나 그어주고, 위쪽을 Cortex 아래쪽을 medulla, 경계를 CMJ(cortex medulla junction)라고 한다. 흉선(Thymus)에서 T-cell이라는 말이 나왔다. T-cell은 경찰이다. 적혈구든 백혈구든 모두 뼈 속에서 나온다. 골수(bone marrow)에서 어린 세포가 나온다. 흉선은 심장 위에 있는데, 5-6세 되면 없어지기 시작하여, 20대가 되면 거의 사라지고, 50대가 되면 거의 없다. 어릴 때 왕성하다. 빨리 없어진다.

흉선에 있는 세포가 망을 형성하는데, ‘흉선상피세포(TEC, thymic epithelial cells)’라고 한다. 그물처럼 빽빽하게 망을 형성하고 있다. 그러면 신출내기 Tnaive 세포가 흘러내려 이동하면서 TEC와 상호작용하면서, DN-T cell -> DP-T cell -> SP-T cell로 변한다. 신병 T 세포는 TCR만 있는 DN(double negative)에서 DP(double positive)가 되면, CD4, CD8이 모두 있다. DP 견장 2개를 모두 붙이면 병사로 쓸 수 없다. 그 중 하나를 떼 내야 쓰게 된다. DP가 medulla로 내려오면 TEC가 MHC를 제시한다.

MHC(주조직적합성복합체, Major Histocompatibility Complex)도 본질은 단백질이다. 사람이 군인이 되고, 경찰이 되고, 소방관이 될 뿐이다. MHC는 심장이식 수술하다가 알게 되었다. 1960-70년대만 해도 심장이식 수술하면 몇 달내 죽었다. “조직끼리 거부하는 무언가가 있구나”를 알게 되고, 분자적으로 연구해서 나온 것이 MHC이다. MHC-I은 우리 인체에 적혈구를 제외한 핵이 있는 모든 세포가 만든다. MHC-II를 만드는 세포는 3종류인데, D-cell, Macrophage, B-cell이다. 이 세 가지 세포를 다르게 부르는 이름이 APC(antigen presenting cell)이다. 그 중에 MHC-II를 만들어 내는 능력이 이 세 가지 세포가 다 다르다. 압도적으로 100배 잘 만드는 세포가 B-cell이다.

TEC가 MHC-I을 제시하면 CD8과 결합한다. 그러면 CD4는 짝이 없어 외로워 사라진다. 생물학의 모든 원리이다. 만나야 한다. 만나지 않으면 사라진다. 그래서 SP(single positive)가 된다. CD8이 남는 T-cell을 Tc라고 부른다. 동일하게 TEC가 MHC-II를 제시하면, CD4가 결합한다. 그러면 CD8은 사라진다. CD4가 남는 T-cell을 Th라고 부른다. Th가 되면 다른 단백질을 발현하여 종류가 5개로 분화된다. Th1, Th2, Th17, Thf, Treg로 분화된다. 여기까지는 피아식별이 안 된다.

Tc에게 피아식별 훈련을 D-cell과 Macrophage가 시킨다. D-cell과 Macrophage에 있는 MHC에 우리 편이 만든 단백질(self protein) 조각을 제시한다. Tc가 악수를 하면 죽인다. negative selection이다. 죽음의 키스이다. selection은 살려 주는 것인데, negative한 놈을 살려준다. Positive selection은 만나면 살려준다. 만나면 죽이는 것이 negative selection이다. 악수한 사람을 살려주는 것을 Positive, 악수한 사람을 죽이는 것이 negative이다. 육군 이등병이 이 과정을 거치면 우리나라 사람을 죽이는 이등병은 자살을 한다. 그런데 이것이 100% 안 일어나서 자가면역질환이 생긴다. 이 과정을 다 거친 육군 이등병이 “self-tolerance single positive Tc cell”이 된다. 정예군인이 되어 우리나라 사람은 안 죽이고 적이 나타나면 다 죽인다.

Thymus는 ‘T-cell training center‘이다. 흉선이 하는 역할이다.

#2

림프절(lymph node)를 그려본다. Germinal center가 핵심개념이다. 소장 등에 엄청 많다. 전쟁터이다. 림프절 한 가운데는 혈관이 관통을 한다. 이 혈관을 HEV(high endothelial venule, 고내피세정맥)라고 부른다. B, T, D의 림프세포의 90%가 여기로 들어온다. 림프절은 목에서부터 400-500개가 있고, 창자 속에 3만개로 엄청 많다. 소장에 있는 림프절 이름이 peyer’s patch이고, 그 속으로 세정맥이 통과를 한다. 세정맥에서 B, D세포가 나오고, 또한 순찰 돌고 있는 D세포가 있는데, 가장 많은 곳이 피부이다. 몸살 날 때 목욕하지 마라고 한다. 피부를 건드리면 면역조직이 엉망이 된다. 피부전체 조직 밑에 D-세포가 배열되어 있다. 다음에 겨드랑이, 입속, 편도, 허파, 온갖 경계면에 있다. D-세포는 국경지대에 있다가 적이 들어오면 잡아서 삼킬 수도 있고, 붙잡고 있을 수 있다. 1차 면역은 긁는 것이다. 진드기가 붙으면 탁 쳐 내는 과정이다. 피부 안으로 적이 들어오면 D세포가 잡아서 림프절로 이동한다. 그래서 림프절이 전쟁터이다.

D-세포가 antigen을 잡아서 세포막에 박고서 림프절로 들어오면, 쪼개진 antigen 단백질조각을 도마에 제시를 한다. 도마가 MHC-II이다. 그러면 CD4가 있는 Th-세포와 cytokine을 서로 주고받는다. 그리고서 Th는 림프절의 접경지대로 온다. 이와 동시에 혈류를 타고 antigen이 오면 B-세포가 IgM(immunoglobulin M) antibody로 antigen을 만나서 이동하여 접경지대로 가서 Th와 만나서 문의를 한다.

다음 단계에는 B-세포가 IgM을 IgG로 바꾸는데, 이 과정을 CSR(class switch recombination)이라고 한다. 그 상태에서 B-세포가 germinal center로 들어온다. germinal center 안에는 fDC(Follicular dendritic cells)가 있는데, follicular는 germinal과 같이 쓰이는 말로, 이 지역을 follicular center 또는 germinal center라고 부른다. fDC도 항원을 제시한다. 그러면 CSR하여 들어온 B-세포가 또 한 번 확인과정을 거친다. Th-세포도 germinal center로 들어오는데, Tfh라고 부른다. 그러면 B와 Thf가 만나는데 B가 MHC-II 도마에 항원을 제시할 수 있다. 그러면 서로 interleukin cytokine을 주고받는다.

왜 이렇게 복잡하게 하는가? 확인하는 것이다. D-세포가 간첩을 잡아서 Th에게 알려주고, 접경으로 온다. B세포가 잡은 것도 간첩인지 확인받기 위해 Th에게 문의하고, 맞으면 CSR을 한다. CSR을 하는 이유는 IgM은 5량체를 구성하므로 모세혈관이나 조직 속으로 못 들어간다. 그래서 메인 전쟁을 하려면 IgM으로는 안 된다. 이소룡이 B세포라면, 쌍절봉이 antibody이다. 그 종류가 5가지이다. 동네깡패 하나 잡을 때는 손잡이 이름이 M인 쌍절봉으로 되는데, 떼거리로 몰려오면 M가지고는 안 된다. 그때 바꾸어치기 하는 손잡이가 G이다. IgG로 바꾸고 내려와서 한 번 더 확인 한다.

면역이라는 시스템은 확인하는데, 진력을 보낸다. 우리가 싸워야 하는 적의 종류는 수천만 종류이다. 우주선을 타고 화성을 갔는데 지구상에 없는 단백질이 있다면 모른 체 할 수 없다. 적이 정해져 있지 않고 어떤 적이 와도 처리할 수 있는 시스템으로 진화했다. 그 수천만 종류 중에 “가가 맞지?” 하는 과정을 5-6번 확인한다. 마지막에 확인이 되면 대량생산한다. 만일 적이 들어오면 특별히 맞는 총알이 있는데, 어떤 총알인지 알려면 여러 번 심문해야 한다.

맞는 것이 최종확인이 되면, 노밸상 받은 SHM(somatic hyper mutation)이 일어난다. 이것이 면역학의 꽃이다. 최종 적을 찾고, 적에 맞는 무기가 결정이 나면, 그 무기를 조 단위로 만든다. 수천 억개 만드는데 실수하면 안 된다. 다단계로 확정을 하는 과정을 끝내고 SHM이 일어나면 1012개(조 단위)의 변이가 일어난다.

지금은 B세포가 가지고 있는 쌍절봉을 설계하는 과정이다. Heavy chain과 light chain이 있는 것이 최종 무기이다. 들어오는 모든 박테리아의 열쇠라고 생각하면 된다. 자동차 10만대의 열쇠가 다 다르다. 그 게임이다. 10만개의 열쇠를 다르게 만드는 톱날이 V, D, J라는 부위에 있다. SHM이 일어나 만드는 무수히 많은 열쇠 중 단 하나가 맞는 것을 검증하는데, fDC에서 제시하는 온갖 자물통에 어떤 열쇠가 잘 맞는지 찾아낸다. 이것을 affinity maturation(친화도성숙)이라고 한다. 결합이 strong이 있고 weak가 있다. weak한 결합을 한 열쇠를 가진 B세포는 다 죽인다(apoptosis). strong 결합이 되는 열쇠를 가진 B세포를 memory B cell이라고 한다. memory B는 딱 맞기 때문에 적이 들어오면 곤봉을 치면 다 죽는다. 곤봉을 던지지는 않는다. 그런데 적이 백만 명 들어오면 곤봉을 쳐서는 다 못 죽이다. 그러면 곤봉을 B세포 하나가 초당 1만개를 만든다. 자기 모든 것을 받치는 것이다. 1조개를 만들어 가지고 다닐 수 없으니 만들자마자 던진다. memory B에서는 곤봉이 막에 붙어 있는데, B cell 내부에서 ‘DNA -> RNA->리보솜’을 거쳐 곤봉을 만들 때 막에 붙는 부위를 만들지 않는다. 그래서 만드는 즉시 날아가 버린다. 만드는 즉시 날아가는 곤봉을 antibody라고 한다. 천문학적으로 날아가 하늘이 까맣게 되고, 적이 몰려오면 맞아서 죽는 것이 아니고 곤봉에 맞아 고슴도치가 된다. 곤봉의 꽁무니에 단백질을 Fc(constant fraction)라고 하는데, Fc를 인식하는 킬러가 대식세포이다. 대식세포가 꽁무니를 따라와서 잡아먹는다.

IgE라는 antibody를 쏘면, antibody가 항원을 잡고, IgE 꽁무니를 읽는 Mast cell에 꼽힌다. 꼽히는 순간 mast cell 안의 봉지가 터지는데, 그것이 알러지이다. 재치기하고 콧물나고 난리난다. 이때 항원은 꽃가루이다. 항원은 꽃가루부터 음식알레르기 모든 것이 해당된다. 곤봉의 종류가 5가지인데, 손잡이가 결정한다. M, G, A, E, D type이 있다. 알러지는 E type, 소장 속은 A type이다. 일단 적이 들어오면 먼저 대응하는 것이 M 타입이다. 초기에 처리를 하다가 안 되겠다 싶으면 G에게 넘겨주는 것이 CSR이다.

곤봉에 맞아 죽는 것이 아니고, 맞으면 뒤에 처리하는 부대가 온다. 떼거리 오면 곤봉을 던지는데 1초에 1만개씩 만든다. 그것을 항체라고 한다. 항원 1종류에 던지는 곤봉은 1종류이다. 그것을 monoclonal antibody(단일클론항체)라고 한다.

memory B가 곤봉으로 동네깡패 처리하다가 대규모로 곤봉을 날릴 때를 Plasma cell이라고 하고, 곤봉을 monoclonal antibody라고 한다. 코로나19를 한번 앓으면 또 안 않는 이유가 코로나19 정보를 plasma cell이 가지고 있다가 또 들어오면 확 일어나 처리해주기 때문이다.

SHM을 일으키는 메커니즘이 AID(activation-induced cytidine deaminase)이다. SHM에서 mutation이 1000배 확대된다. 또 항체에서 VDJ recombination을 이해해야 한다.

#3

항체(antibody)가 어떻게 만들어지는가? 무조건 물으면 단백질이다. 단백질은 DNA에서 만들어진다. DNA는 5` -> 3` 이다. exon영역에 V(variable)영역, D(diversity)영역, J(joining)영역이 있고, CH1, CH2, CH3, CH4 (constant heavy chain 1~4)가 죽 연결되었다. Heavy chain에 대한 DNA exon 서열이다. Light chain은 V, J, CL로 되어 있다. 동일한 V가 46개, D가 23, J가 6개 있다. 46*23*6=6348개의 조합이 가능하다. D와 J의 조합이 DJ이다. DJ와 V의 조합이 V(DJ)이다. 이것을 V(DJ) recombination 이라고 한다. 그러면 V-D-J-CH1-CH2-CH3-CH4로 연결된다. CH는 곤봉의 손잡이다. Cμ-Cδ-Cγ-Cε-Cα이다. 그래서 곤봉의 종류가 5개가 된다.

Light chain에는 2가지 버전이 있다. V가 33개, J가 5개인 버전이 kappa, V가 34, J가 4개가 Lamda이다. VJ recombination이 되면 V-J-CL이 Light chain을 만든다. 버전이 kappa, lamda 2개이다.

Cμ-Cδ-Cγ-Cε-Cα는 각각 피 속에 흘러다니는 Immunoglobulin M, D, G, E, A에서 왔다. IgM, IgD, IgG, IgE, IgA가 된다. IgA는 MALT(mucosa associated lymphatic tissue)에서 방출되는데, MALT는 GALT(Gut-), SALT(Skin-), nALT(nasal-)가 있다. IgG가 Immunoglobulin 80%로 대표주자이다. 태반(placenta)을 통해서 엄마의 면역이 넘어가는 것이 IgG이다. IgE가 mast cell에 꼽히면 히스타민이 방출되어 알러지 반응이 일어난다. 맨 처음 동네깡패가 나타나면 누가 나타날지 모르니까 팔이 많아야 한다. 그래서 IgM은 5량체(pentameric)를 형성한다. 오면 다 걸린다. 쌍절곤의 자루부분이다. 자루가 세포막에 고착되어 있으면 B memory cell이고 적이 많으면 자루가 없어져서 바로 쏘아 버린다. IgD는 아직도 연구 중인데, B세포가 1초에 1만개 만드는데, 이렇게 많이 만들어주는 매개체이다. 5가지 종류 중 맨 처음 작동하는 것은 M이다. 다음에 적이 정해지면 조직의 틈 사이로 들어가 잡아야 하는데, M은 5량체라 덩치가 커서 다 걸린다. 그래서 덩치가 작은 G가 맹활약한다. 소장에서는 A를 쓰는데, 쌍절곤 2개를 손잡이를 연결해서 쓴다.

처음에 M을 발현시켰다가 곧장 G로 바꾸어 주어야 하는데, 어떻게 체인지 할 것인가? 올가미를 매듯이 돌려서 Cμ-Cδ-자르고 Cγ-를 갖다 붙인다. 그러면 V-D-J-Cγ-가 된다. 이것을 CSR(class switch recombination)이라고 한다. Light chain까지 갖다 붙이면 IgG가 된다.

B세포는 전쟁 일어날 때 쓰는 것 아닌가 하는데, 아니다. B세포는 쌍절곤을 치기도 하고, 던지기도 하는데, 어디로 가나? 쌍절곤이 향하는 곳이 antigen이다. antigen과 쌍절곤이 결합하여 고슴도치처럼 된다. 그렇게 해야만 대식세포가 잡아먹는다. 맛이 있어야 하기 때문이다. 버터를 바르는 것을 옵시닝 작용이라고 한다. 두 번째는 antigen의 독소부위를 커버하면, 우리 세포에 착륙을 못한다. ‘중화’라고 한다. antibody가 다양함을 이해하라는 것이다. antibody가 알러지도 일으키고, 배탈도 일으키고, 모든 것을 한다. 눈물, 콧물, 점액에는 antibody A가 들어 있다. antibody는 예방주사 맞으면 생기는 것이 아니고 우리 생활 속에 있다.

#4

D-세포가 중요하다. 잘 하는 것이 항원을 제시한다. 면역에서는 적이 누군가를 아는 것이 90%이다. 적을 잡으면 단백질 전체를 제시하는 것이 아니고 일부를 잘라서 제시한다. 도마에 올려서 도마 째 제시한다. 도마가 MHC이다. D-cell에 MHC-I와 MHC-II가 붙어 있다. MHC-I은 모든 세포가 제시할 수 있고, MHC-II를 제시할 수 있는 세포를 APC(antigen presenting cell)라고 한다. 3종류로 Macrophage, D-cel, B-cell이다. 압도적으로 100배 잘 하는 세포가 D-cell이다. 나쁜 놈이라고 표시를 내 보인다. 그것이 항원이다.

모든 단백질은 N-말단과 C-말단이 있다. MHC-II 단백질은 아미노산이 500여개인데, 처음은 N-말단에서 시작하여 C-말단에서 끝난다. step by step으로 하면 공부가 어렵지 않다. 리보솜에서 단백질을 만들어 D-cell의 인지질 막에 삽입한 것이다. 대칭으로 쌍으로 그리면 끝이다. 2개가 어떻게 붙어 있지? disulfide bond(-S-S-)로 모양을 유지한다. 기본만 알면 암기할 것도 없다. 대칭인 2개의 N-말단 사이에 집어넣는 것이 antigen이다. antigen 이닌 단백질이 꼽히면 안 되기에 봉인을 해 놓았다. 박테리아 조각이 올 때까지는 안 열린다. 그 봉인 단백질을 CLIP(MHC-II associated invariant chain peptide)이라고 한다. 그러다 antigen이 들어오면 봉인이 열리고 삽입한다. 오묘하다. 항상 내가 잡은 것을 증명할 수 있다. 언제 뚜껑 여는가가 중요하다. 간혹 고장나면 끔찍한 일이 벌어진다. 류머티스관절염에 걸린다. 이름을 붙이면 2개의 단백질이다. 한 개는 α1, α2 다른 한 개는 β1, β2를 붙이고, 2개 다 합치면 아미노산이 500개 정도이다. 이름이 MHC-II이다.

MHC-I은 어떻게 되어 있는가? 비슷한데 살짝 다르다. 하나는 N-말단에서 시작하여 틈이 없이 만들어져 내려와서 세포막에 박힌다. 다른 하나는 알통 부위까지만 만들어진다. 하나의 단백질은 α1, α2, α3, 다른 하나의 단백질은 β2로 이름 붙인다. 단백질 개념으로도 생물학이 다 설명이 된다. 항원 제시가 일어나는 부위가 끊어지지 않았다. 이 미묘한 차이로 역할이 달라진다. 이때의 antigen은 95% peptide이다.

peptide는 아미노산이 통상 10개 정도의 1차 단백질 연결이다. 입체를 가지면 2차 단백질, 3차 단백질은 구조가 만들어진다. 이 구조를 subunit이라고 하는데, 4차 단백질은 subunit이 여러 개 결합한 것이다. 미토콘드리아에 있는 탈수소효소는 subunit이 43개 이다. peptide, protein, enzyme은 구별이 된다. enzyme이 되려면 3차 단백질 이상의 subunit를 구성해야 한다. subunit가 모여서 풀세트로 작동하는 것이 enzyme이다.

MHC-II에 antigen을 제시하는 세포가 APC(antigen presenting cell)이고 3가지가 있다. Macrophage는 M1, M2가 있는데, M1은 proinflammatory로 염증을 증가시켜준다. 먼저 위험물질이 들어오면 염증이 먼저 일어난다. 손등을 긁으면 붓는 이유가 모세혈관에서 단핵구가 빠져 나온다. 단핵구가 빠져 나오면 Macrophage로 바뀌는데, 이것이 M1이다. 붓고 고름이 생기다가 딱지가 앉을 때 되면 염증을 수습해야 한다. 이때 염증을 줄여주는 macrophage가 M2이다. 그러면 상처가 아물게 된다. 나머지 2개는 D-cell(dendritic cell, 수지상세포)과 B-cell이다. D-cell은 다른 세포보다 100배 더 해주는 APC 전용세포이다.

#5

D-cell은 APC 전용세포이다. 항원을 제시하는 방식이 MHC-II와 MHC-I 두 가지이다. 항원을 제시하는 것은 내가 잡은 peptide를 붙이는 것이다. 누구에게 제시하는가? 두 사람을 만난다. MHC-II에 제시된 항원은 CD4가 붙은 Th이다. MHC-I에 제시된 항원은 CD8이 붙은 Tc이다.

훈련되어 정보를 알고 있는 Th는 누구를 만나는가? B를 만난다. B도 쌍절곤에 잡은 항원을 제시할 수 있다. 서로 정보를 주고받으며 IL cytokine을 분비한다. 맞다고 확인되면 B는 plasma가 되어 화살을 쏜다. 또 Th는 M1을 만난다. macrophage는 잡아먹고서 분해한 단백질 조각인 항원을 제시할 수 있다. Th는 훈련을 받았으니 서로 IL cytokine을 분비하면서 확인해줄 수 있다. 이때 M1은 잡아먹어야 할 대상을 학습한다. 그러면 M1이 활성화되어 물불 안 가리고 확인된 항원을 잡아먹는다. 이때쯤 되면 전쟁이 붙어 B세포에서 쌍절곤이 가득 날아가 바이러스에 붙어서 고슴도치가 되어 있고, 쌍절곤 꽁무니에 누구라는 것이 적혀 있다. 그러면 학습된 M1이 알고 있으니 찾아가서 삼킨다. Th는 아무도 죽이지 않는다. 적이 맞다는 것을 확인시켜준다. Th가 도와준다는 것은 B세포를 증식시키고, M1을 활성화시킨다. 그것을 다른 말로 면역성이 좋아졌다고 한다.

이상의 전체 과정은 내 바깥에 있는 적을 처리하는 과정이다. 만일 적이 우리 편 속으로 들어왔다면 쌍절곤을 아무리 던져도 세포 속으로 못 들어간다. 그래서 바이러스나 박테리아가 잘 하는 것이 세포 속으로 들어가 버린다. 세포 속으로 들어가면 활을 쏠 수도 없고 잡아 먹을 수도 없다. 세포 속에 감염이 되어 버린다. 그냥 두면 안 된다. 세포 속은 도둑놈 소굴이 되어 있는데 겉은 우리 편이다. 황당한 일이 벌어졌다. 아파트 단지 바깥에 어슬렁거리는 도둑은 경찰이 잡으면 되는데, 아파트 안으로 들어오면 경찰이 함부로 들어올 수 없다. 그러면 주인이 자진신고를 해야 한다. 세포도 마찬가지다. 자진신고하면 감염된 세포만 죽이면 된다. 신고하는 순간 내가 죽는다. 말 그대로 ‘살신성인’이 일어난다. CD8은 ‘살인면허’이다. CD8을 가진 Tc에서 c는 cytotoxic이다.

Tc의 상대가 되는 세포는 선량한 우리 편인데, 적에게 감염된 세포(infected cell)이다. 감염된 세포는 Tc에게 적의 단백질 조각을 제시하여 알려준다. 한 사회, 국가가 유지된다는 것이 이러한 자발적 희생이 있어야 한다. 내가 죽어도 이웃이 살게끔 해준다. 그러면 Tc는 perforin을 분비하여 감염된 세포에 구멍을 뚫고 granzyme을 집어넣어 세포를 분해한다.

Th 쪽은 세포 바깥의 적을 처리하는 체액성면역(Humoral immunity)이라고 한다. Tc 쪽은 세포 안으로 적이 들어온 것을 처리하는 세포성면역(cell-mediated immunity)이다.

#6

지금까지의 면역시스템이 구체적으로 어디에서 많이 작동하는가? 소장 시스템이다. 직선으로 그린다. 소장 6m의 일부이다. 꼽혀 있는 세포가 M-cell(microfold cell)이다. 올라가는 쪽에 세포가 3000개 있다. 아래쪽에 500개의 세포가 있고, 줄기세포(stem cell)가 있다. 상피세포 수명이 2-3일 밖에 안 된다. 줄기세포에서 계속 만들어가며 바뀌어 진다. 소장에서 가장 중요한 것이 single layer라는 것이다. 하나의 세포의 배열이다. layer 안쪽에 파출소가 있는데, isolated lymphoid follicle(ILF)이다. follicle은 가장 작은 lymph node이다. 소장에 3만개가 있다. ILF 내 작은 사각형에 B-cell이 있어 따로 부르는 이름이 B-cell follicle이다.

M-cell은 미세하게 접혀서 얇은데, ILF에 있는 D-cell이 얇은 부위로 발을 뻗쳐서 밖으로 나가 있다. 세포 사이는 cell junction이 있는데 D-cell은 junction틈을 타고 나가 있는 것이다. layer 바깥에는 800μm 점액층이 있는데, 600μm 외층과 200μm 내층으로 되어 있다. 소장 layer에 있는 Goblet cell(술잔세포)이 삼량체 단백질을 분비하는데, Mucin2이다. 점액내층에 mucin2가 촘촘하게 네트구조가 되려면 중탄산염(HCO3-)이 있어야 하고, 그래서 채소를 많이 먹어야 한다.

볼록 올라와 있는 소장 세포층에도 M-cell이 있다. M-cell 틈 사이로 D-cell 다리가 나가 있다. M-cell 밑에 D-cell이 있는 영역을 부르는 이름이 SED(subepithelial dome)라고 하고, 그 아래에 있는 큰 영역이 peyer’s patch로 경찰서이다. 눈에 보인다. 소장의 부피의 20-30%가 면역조직인 peyer’s patch이다. 소장에 200개 정도가 있다. peyer’s patch 안에는 B cell follicle이 있다. B cell이 쌍절곤을 만든다. 상황이 벌어지면 쌍절곤이 밖으로 나간다. 쌍절곤 자루에는 GALT의 IgA가 있다. IgA의 이량체를 만들어 점액층으로 분비한다. 이량체로 연결해주는 단백질이 J(junction)이다.

소장 융모에도 면역세포가 박혀있다. intraepithelial lymphocyte라고 한다. 대부분 Th역할을 하는 면역세포이다. 또한 enterochromaffin cell이 박혀 있어서 세로토닌(5-HT)을 방출한다. 세로토닌의 90%는 소장에서 만들어진다. 또한 점액층에 있는 박테리아 군락의 대사물에 의해 생기는 것이 GABA, Glutamate이다. 나머지 90% 세포는 흡수세포(absorptive cell)이다.

대장에 오면, 구조당(structure sugar) cellulose를 대장에 있는 박테리아가 분해를 하면 3가지가 나온다. 첫 번째가 아세트산(acetate), 두 번째가 프로피온산(propionate), 세 번째가 부티르산(butyrate)이다. 부티르산은 대장세포의 먹이이다. 부티르산은 염증을 줄여준다. 왜 우리가 채소를 먹어야 하나? 식이섬유가 분해된 산물이 염증을 줄여주기에 좋다는 것이다.

ILF와 payer’s patch는 장간막림프절(mesentric lymph node)로 연결되어 체혈액순환(systemic blood circulation)을 한다.

Antibody가 하는 역할은 첫째 Opsonin작용이다. 그러면 Macrophage가 먹기 좋아진다. 둘째는 neutralization으로 toxin성분이 감추어지면 바이러스나 박테리아가 세포에 부착이 안 된다. 셋째는 complimentary system으로 작용하는데, C9로 가면 드릴로 박테리아에 구멍을 낸다.

#7

노벨상 받은 면역항암제를 알아보자. heavy chain과 light chain의 kappa 또는 lamda 버전을 BCR(B cell receptor) 또는 AB(antibody)라고 부른다. TCR(T cell receptor)에는 α unit와 β unit이 있고 CD3ζ라고 부른다. 양쪽 바깥에 δ와 γ, 그리고 안쪽에 ε이 쌍으로 있고 이것을 부르는 이름이 CD3이다. BCR과 TCR을 합치는 것을 키메라라고 하는데, 면역항암제이다.

BCR의 Heavy chain의 끝에 있는 V, D, J가 있고, SHM이 일어난다. 그래서 이 기능을 쓰고 싶다. T cell이 역할을 잘 했다는 말은 CD3ζ의 세포막에 박힌 부위가 세포 안으로 정보를 잘 전달했다는 것이다. 그래서 온갖 작용이 일어난 원동력이다. 그래서 B cell의 기술과 T cell의 기술을 결합시켜 면역항암제를 만들었다.

BCR의 자루는 Constant로 M, D, E, A, G 5종류가 있는데, 여기서는 중요하지 않다. 위쪽을 Variable이라고 하는데, Heavy chain의 variable(HV)과 light chain의 variable(LV)를 떼어서 연결하고, 손잡이는 constant 대신에 TCR의 CD3ζ을 붙인 것을 scFv(single-chain variable fragment) 라고 한다. 그래서 CAR(Chimeric antibody receptor)가 되고, T 세포에 꼽혀 TCR로 작동하기 때문에 CAR-T라고 한다.

BCR에서 가져온 HV와 LV가 연결되고 TCR에서 가져온 CD3ζ가 붙는 CAR-T가 1세대, 2세대, 3세대, 4세대로 진화하였다. 2세대에는 CO-S1이 더 붙고, 3세대에는 CO-S1과 CO-S2가 붙고, 3세대에는 CO-S1과 IL-12이 붙는다. IL-12가 DNA에 붙으면 IL(interleukin)이 쏟아져 나와서 묘한 작용을 한다.

항암제의 최고 프론티어이다. 주사 한방에 말기암 환자가 벌떡 일어난다. 다 맞는 것은 아니다. 딱 맞는 암에는 기적 같은 일이 일어난다. 그 원리가 이번 강의를 통해 느껴질 것이다.

#8

왜 antibody를 공부해야 하는가? 어떤 세포가 antibody를 접수할 수 있는 receptor를 만들어낼 수 있다. antibody가 receptor에 꼽히면 세포 안에서 온갖 작용이 일어난다. Antibody에 박테리아나 꽃가루를 붙잡고 있으면 antibody 자루(Fc, constant fraction)와 receptor의 상호작용으로 신호를 보내어 알러지 반응 등 여러 가지 반응이 일어난다. 이 세포에는 M1, NK cell, mast cell 등이 있다. mast cell에서는 histamine, 세로토닌(5-HT)을 분비한다.